184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 33 Talált: C = 48,6 %; H = 6,0 %; N = 8,0 %; S = 9,3 7c. 10. Példa 7-/2-metoximino -2-{2-tritilamino tiazol-4 -il /-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l -R -oxid 44,3 g (0.1 mól) 2-metoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav 150 ml metilénkloriddal készült oldatát 5°C-on keverés közben 12,3 g (0,058 mól) 97 %-os diciklohexilkarbodiimid 87 ml metilénkloriddal készült oldatához csepegtetjük, az elegyet további 40 percen át keverjük és 30 perc alatt a hőmérsékletet hagyjuk felmelegedni 20°C-ra. A kivált diciklohexilkarbamidot leszivatjuk és a szűrlethez -10°C-on keverés közben 17,2 g (0,05 mól) 2-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l-!-oxid 150 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten további 90 percen át keverjük, betöményítjük, a maradékot, adott esetben kis mennyiségű tetrahidrofurán hozzáadása mellett feloldjuk 500 ml ecetsav-etilészterben, majd az oldathoz 8 ml (0,075 mól) dietilamint adunk. Egy órás jeges hűtés után a kiindulási sav dietilaminsójának keletkezett 27 g/nyi mennyiségét leszivatjuk és etilacetáttal mossuk. A szűrletet szénnel végzett derítés után kirázzuk 200 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és addig betöményítjük, amíg sűrű kristálymasszát nem kapunk. Ezt a terméket elkeverjük éterrel, leszívatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek bomláspontja 175°C. M = 769.9. Analízis eredmények a C H N O S öszegképlet alapján: Számított: C = 60,8 %; H = 5,1 %; N = 9,1 %; S = = 8,3%: Talált: C = 60,5 %; H = 5,0 %; N = 9,0 %; S = 8,4 7c. Rj-érték: 0,48 (DC, kovasav gél/Merck 60; etilacetát) NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3 )2 SO) 1,5 (9H,s,-C(CH3)3), 2.07 (3H,s, CH3CO), 3,83 (3H, s, =N-OCH3 ), 3,93 (2H, q, 2-CH2 ), 4.73 (2H, q,3-C-CH2-0), 4,97 (1H, d, 6-H), 5.73 (1H, q, 7-H). 6,87 (1H, s, aromás, H), 7,33 (15H, kiszélesedett s, tritil), 8.8 (1H, s, NH), 9,7 (1H, d, CONH-) 11. Példa 7-/2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4 -karbonsav-R-oxid 3.1 g (0.004 mól) 7-/2-metoximino-2-(2-tritilamino-tiazol4-il)-acetamino/-cef-3-em4-karbonsav-terc-butilészter-l-R-oxidot részletekben, keverés közben 0°C-os hőmérsékleten 30 ml trifluorecetsavba adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, hozzáadunk 60 ml vizet és a trifenilkarbinolt kiszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot éterrel eldörzsöljük. A nyers cím szerinti vegyidet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítható (sziliciumdioxid/Merck. szemcsenagyság 0,06 - 02 mm, oldószer: etilacetát. izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye) és ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátban vagy nátriumhidroxidban feloldva, fagyasztásos szárítással átalakítható a megfelelő nátriumsóvá. A termék 300°C felett bomlik. Rj.-érték (szabad sav): 0,41 (DC, kovasav gél (merek 60, etilacetát, izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye). NMR spektrum (ppm, 60 MNz. (CD3 )2 SO) 2,0 (3H,s,CH3CO). 3,37 (2H, q,2-CH2), 3,87 (3H,s,0-CH3 ), 4,80 (H, d, 6-H). 4,83 (2H, q, 3-C-CH., -O) 5,63 (H, 2, 7-H), 6,93 (H, s, aromás, H) 7,17(2H,s,NH2). 9,73 (H, d, CONH-). 12. Példa 7-/2-( 2-A minő tiazoM-/il)-2-metoximino-acetamino/-.? -(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid 1. lépés 7.2 g (0.015 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 8,1 g (0,045 mól) 5-merkapto-l-metil-tetrazol-dihidrátnátriumsót feloldunk 175 ml vízben, az oldat pH-értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk és az oldatot nitrogén atmoszférában 18 órán át 50°C-on tartjuk. A reakcióelegy pH-értékét 1 N vizes sósav-oldattal 5-re állítjuk be, szén hozzáadása után leszívatjuk és a szűrletet 2 pH-értékig megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. 3,4 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-3-(l-metil-tetrazol-5 -il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. A vegyületet egy további módszer szerint úgy lehet előállítani, hogy 7-/2-(2-tritilamino-tiazol4- -il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsavat és 5-merkapto-l-metil-tetrazolt 7 + 1 pH-értéken analóg körülmények között reagáltatunk egymással és végül a kapott vegyületről a tritil védőcsoportot 80 %-os hangyasavval a 3. példa 2. lépéséhez hasonlóan vagy trifluorecetsawal (0,5-1 óra, 0-10°C)lehasítjuk. 2. lépés 1,9 g (0.037 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-3-( 1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil )-cef-3-34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
