184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 3 A találmány tárgya eljárás új I általános képletű cefem-származékok előállítására, ahol R( jelentése hidrogénatom vagy tritilcsoport. R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-. 3-5 szénatomos alkenil- vagy 3-5 halogén-alkenilcsoport. R3 hidrogénatomot, adott esetben l-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-karbomilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt képvisel, X jelentése egy R- vagy S-konfigurációjú SO-csoport vagy egy -S02-csoport, A jelentése acetoximetilcsoport vagy egy -CH,-S-Rs -csoport, melyben R; jelentése 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogénatomot és adott esetben egy további kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, előnyösen piridil-, pirimidil-, tetrazolii-, triazolil-, tiazolil-, tiadiazolil- vagy oxadiazolilcsoport vagy egy 5- és 6-tagú gyűrűből felépülő, nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált heterociklusos csoport, melyek adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, mely önmagában halogénatommal vagy karboxilcsoporttal szubsztituálva lehet; valamint amino-, rövid szénláncú alkanoilamino-, fenil-, piridil-, tienil- vagy furil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, és az RjO csoport szín-helyzetben áll. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek - ahol R;, R2, R3. X és A a fenti jelentésű — előállítása úgy történik, hogy a) olyan, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó [’ általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, X és A a fenti jelentésű és R.’ egy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1 —6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt képvisel, R; jelentése pedig adott esetben, előnyösen fenilcsoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy a peptidkémiából ismert, kilépő amino-védőcsoport, előnyösen tritilcsoport. valamely II általános képletű laktám-származékot, ahol R3 , X és A a fenti jelentésű, valamely III általános képletű reakcióképes karbonsav-származékkal reagáltatunk, ahol Rj és R, a fenti jelentésű; vagy b) valamely IV általános képletű cefem-származékot, ahol R[( R2, R3 és A a fenti jelentésű, valamely alkalmas o.xidálószerrel a cefem-gyűrű kénatomján oxidálunk, és kivánt esetben egy az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított sót a megfelelő szabad savvá alakítunk és a kapott karbonsavat adott esetben tovább észterezzük vagy a kapott sót közvetlenül észterré alakítjuk: és/'vagy 4 egy kapott észtert elszappanosítunk és adott esetben sóvá alakítunk; és/vagy egy R( helyében védőcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk. Az I általános képletű vegyietekben a szubsztituensek például a következő jelentéseket vehetik fel: R( jelentése lehet hidrogénatom, vagy tritilcsoport R„ jelentése lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport. például metil-. etil-, propil-, butilcsoport. előnyösen metilcsoport: 3-5 szénatomos alkenilcsoport, mint például allilvagy krotonilcsoport, amely még további helyettesítőként hordozhat halogén-, különösen klór- vagy brórnatomot; R3 jelenthet hidrogénatomot, adott esetben l^f szénatomos alko.xi-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy fiziológiailag elfogadható kationt. Ha R3 jelentése fiziológiailag elfogadható kation, jelenthet szervetlen fém-iont vagy szerves ammónium-iont. Példaképpen különösen a gyógyászatilag elfogadható alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, előnyösen a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumionokat, az ammóniumiont. valamint a szerves ammóniumionok közül különösen valamely adott esetben helyettesített, alkilezett ammóniumiont, így például a trietilammóniumvagy dietanolammóniumiont, valamint a morfolinammónium-, benzilammónium-, prokainammónium-, L-argininammónium- és L-Iizin-ammóniumionokat említjük meg. Ha R5 heterociklusos csoportot jelent, adott esetben helyettesített, 5- vagy 6-tagú, 1-4 nitrogénatommal megszakított gyűrűk jönnek tekintetbe, amelyek adott esetben egy kén- vagy oxigénatomot is tartalmaznak. A heterociklusos csoport jelentésű Rs csoport egy kondenzált aromás 5- és 6-tagú gyűrűrendszerrel, példái piridin- vagy triazol-gyűrűvel, előnyösen egy benzolgyűrűvel is összekapcsolódhat, de előnyösebb, ha a heterociklusos csoport nincs kondenzálva egy gyűrűrendszerrel. Az Rs csoportot alkotó heterociklusos gyűrűrendszer teljesen vagy részben hidrogénezve lehet, előnyösebb azonban, ha nincs hidrogénezve. Rs -el kapcsolatban a következő alapvető gyűrűrendszereket nevezzük meg; tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-. izoxazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, tetrazolii-. tiatriazolil-, oxatriazolil-, piridil-, primidil-, pirazinil-, tiazinil-, oxazinil-, triazinil-, oxadiazinil csoportok), valamint ezek benzolgyűrűvel kondenzált származékai, például benzoxazolil-. benztiazolil-, benzimidazolil-vagy indolilcsoport. Előnyösek a kén- vagy oxigénatomot és 1 -3 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú gyűrűrendszerek, úgy mint tiazolil-, különösen tiazol-2-il- és tiazol-2-iI-N-oxid-csoportok, tiadiazolil-. különösen 1.3.4-tiadiazol-5 -il- és 1,2.4-tiadiazol-5-il-csoport, oxazolil-, előnyösen oxazol-2-il-, oxadiazolil-, úgy mint 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoport. Előnyösek továbbá azok az 5-tagú gyűrűrendsze-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
