184105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-vinkaminsav-származékok előállítására
184 105 A találmány tárgya eljárás űj IV általános képletű halogén-vinkaminsav származékok — mely képletben R2 jelentése etil-csoport és X jelentése 9, 10 vagy 11 helyzetű brómatom — előállítására, oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű halogén-14-oxo-l 5 -hidroxiimino-E-homo-eburnán-származékot — mely képletben R2 és X jelentése a IV általános képletnél fent megadottakkal egyező —, illetve savaddiciós sóját szerves savval és szerves karbonil-vegyülettel, majd metanolos közegben egy bázissal kezeljük, és a kapott III általános képletű halogén-vinkamin származékot — mely képletben R2 és X jelentése a IV általános képletnél fent megadottakkal egyező — egy szervetlen bázissal hidrolizáljuk. Az új IV általános képletű vegyületek értékes közbenső termékei a megfelelő halogén-apovinkaminsav-észtereknek, amelyek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, nevezetesen védeni képesek az agyat az oxigénhiányos állapotban bekövetkező károsodásoktól (antihypoxiás és brain protective hatás). A találmány szerinti eljárás II általános képletű kiindulási anyagai közül azok, melyek képletében az X szubsztituens a gyűrű 10- vagy 11-helyzetétől eltérő helyhez kapcsolódik, új vegyületek és önmaguk is biológiailag aktívak. Az ismert II általános képletű 10- és 11-halogén-származékokat a 2 036 732 számú nagybritanniai és a 178 702 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a megfelelő halogén-14- -oxo-E-homo-eburnán-származék nitrozálása útján állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás értelmében a II általános képletű vegyületet először szerves savként egy alkánkarbonsawal, célszerűen 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal, mint amilyen az ecetsav, illetve a jégecet, egy aromás szulfonsawal, előnyösen p-toluolszulfonsavval, szerves karbonil-vegyületként egy aldehiddel vagy aldehid-származékkal vagy ketonnal, előnyösen paraformaldehiddel, célszerűen vízmentes közegben, melegítés közben reagáltatjuk, majd ezt követően metanolban egy bázissal, célszerűen egy alkálifém-tercier-alkoholáttal kezeljük és az így kapott III általános képletű vegyületet egy szervetlen bázissal hidrolizáljuk. A hidrolízis eredményeként új IV általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyek biológiai aktivitással rendelkeznek. A III általános képletű vegyületek szervetlen bázissal végzett hidrolízisét előnyösen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a káliumhidroxid, a nátriumhidroxid stb., valamilyen 1—6 szénatomos alifás alkohollal készült oldatával végezzük. A találmány szerinti eljárással kapott IV általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állíthatunk elő IV általános képletű vegyületeket, melyek elemanalizis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal és az infravörös spektroszkópiai utón mért jellemző csoportok sávjainak helye egyértelműen bizonyítják a IV általános képletű vegyületek szerkezetét. 3 Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 4 1. példa (±)-lO-Bróm-vinkamin (közbenső termékj 12 g (26 mól) (±)-10-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnánt (3<X, 17o<) 240 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 24 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat és 36 g paraformaldehidet adunk. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 3 és fél órán át 110 °C-on melegítjük, majd jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH- 9 értékre lugosítjuk, a kivált (±)10-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt (13 c< , 17<x) szűrjük, vízzel mossuk és exikkátorban foszfor(V)oxid felett szárítjuk. Az ígykapott 8,4 g terméket [olvadáspont: 184 °C (bomlik), IR(KBr): 1720 cm'1 (CO), 1690 cm'1 savamid CO)] tisztítás nélkül visszük tovább, a következő reakciólépésbe, azaz 400 ml diklórmetánban oldjuk, szűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A párlási maradékhoz 40 ml-t adunk 10 g kálium-terc-butilát 400 ml abszolút metanollal készített oldatából. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, szárítjuk. így 3,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 33 %. Olvadáspont: 220—221 °C (metanolból). 2. példa ( ±j-l 0-Bróm-vinkaminsav 2,5 g (5,77 mmól) az 1. példa szerint előállított (±)-10-bróm-vinkamin és 3,4 g (60,6 mmól) káliumhidroxid 75 ml matanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után az oldatot jégecettel pH = 6 értékig savanyítjuk, majd jégszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,9 g (±)-10-bróm-vinkaminsavat állítunk elő fehér, kristályos termék alakjában. Kitermelés: 78,5 %. Olvadáspont: 234—236 °C. Összegképlet: C2QH23BrN203 (mólsúly: 419,32). IR színkép (KBr):\)max: 1635 cm'1 (C = 0). 3. példa ( -)-9-Bróm-14-oxo-l 5 -hidroxiimino-E-homo-eburndn-hidrogénklorid 2,0 g (+)-9-bróm-14-oxo-E-homo-eburnánt [olvadáspont: 192—198 °C, [íX']qS - +23,6° (c = 1, kloroform, előállítása az Rí—676 asz. magyar szabadalmi bejelentés alapján a megfelelő (+)-14-oxo-E-homo-eburnán 5 10 15 20 2.5 30 35 40 45 50 55 60 3
