184080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulák előállítására
184 080 vagy megfelelő szirup vehikulumban diszpergálva a humán gyógyszerforma is előállítható. 4. példa Szilárd szemcsék mikrokapszuldzása 10 rész 2,5 % hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalátot tartalmazó 1,8 v%-os dinátriumhidrogénfoszfát oldatban 1,25 rész fenacetint diszpergálunk (szemcsemérete 0,16 mm), majd állandó keverés mellett szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 10 rész 0,2 n citromsavoldatot. Az adagolás befejezése után a rendszert 60 °C-ra melegítjük, majd a mikrokapszulázott kristályokat vákuumnuccson szűrjük, levegőn szárítjuk. A mikrokapszulázott és a mikrokapszulázatlan fenacetin kristályok oldódási sebességét átfolyócellás kioldódásvizsgáló berendezés alkalmazásával hasonlítottuk öszsze. A kioldódásvizsgáló cella átmérője 2,5 cm, a bemért anyag mennyisége 0,1 g volt. A kioldófolyadékként 1,2 pH-jú sósav/nátriumkloridot alkalmaztunk, az áramlási sebesség 20 ml/perc volt. A kioldódott anyag mennyiségének időfüggését az alábbi táblázat tartalmazza: 9 Időpont: 10 min 20 min 30 min 60 min 120 min 180 min Fenacetin (kristályos) 69% 85% 90% 94% 100% Mikrokapszulázott fenacetin 49% 63% 71 % 84% 95% 100% 5. példa Kettősfalú mikrokapszulák előállítása Az izopropil-(E JE)-11 -metoxi-3,7,11 -trimetil-2,4-dodeka-dienoát (methopren), kettősfalú mikrokapszulázása során az első bevonást zselatinnal végeztük, az önmagában ismert Na-szulfátos koacervációval, majd a második bevonást az elsődleges mikrokapszulák kinyerése nélkül a találmány szerinti eljárással, hi dro xi pr o pii -me t il -cell u - lóz-ftaláttal végeztük. 200 g zselatint (disznóbőr zselatin, Bloom szám 240) 1,5 liter desztillált vízben 1 napig duzzasztunk, majd 50 °C-ra felmelegítve oldunk, és 2,0 literre desztillált vízzel feltöltjük. 100 g Methoprent és 50 g Ms Antifoam FG habzásgátló emulziót adunk az oldathoz, és megfelelő emulgeáló berendezéssel a Methopren cseppméretét 2—5 um-re csökkentjük. Az emulziót keverővei ellátott hűthető-fűthető edénybe töltjük, hőmérsékletét 48 * 2 °C-ra állítjuk be, majd állandó keverés közben kb. 1 óra alatt hozzá^epegtetünk 1320 g 20 v%-os nátriumszulfát oldatot. Állandó keverés közben a rendszert lassan (kb. 1 óra alatt) 30 °C-ra hűtjük, majd beleöntjük egy másik hűthető-fűthető, keverővei ellátott edényben lévő 10,0 liter 10-15 °C hőmérsékletű 7,5 v%-os nátriumszulfát oldathoz. A rendszert ezen a hőmérsékleten fél órát keverjük, majd hozzáadunk 1,4 liter 10 v%-os CMCNa ol6 datot (a CMCNa viszkozitása 2 %-os vizes oldatban 100-200 cP) és 400 ml 37 %-os formaldehidet. A rendszert 10—15 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a pH-t 7,5-re állítjuk, és a hőmérsékletet 40-50 °C-ra emeljük. Ezen a hőmérsékleten további 2 órát keverjük, majd másnapig állni hagyjuk. 12-16 órás állás után a rendszert 10 °C alá hűtjük, 4,0 liter 10 v%-os hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát oldatot adunk hozzá, majd állandó keverés közben a rendszerben 1—1,5 óra alatt 3,0 liter 0,5 mólos citromsavoldatot csöpögtetünk. A dtromsav-oldat becsepegtetése után a rendszert 60 °C-ra melegítjük, amikoris jól szűrhető mikrokapszula szuszpenziót kapunk. A terméket vákuumnuccson- szűrjük, desztillált vízzel mossuk, majd szárítjuk. A mikrokapszulákat a Methoprenre vonatkoztatva 10 ppm-es koncentrációban csirketáphoz keverve teljes mértékben meggátolható a légylárváknak a csirketrágyában való fejlődése. 6. példa 2fp-klórfenoxi)-2-metil-propionsavészter kettősfalú mikrokapszulázása A folyékony halmazállapotú 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propíonsavészter (clofíbrat) mikrokapszulázása során az első bevonást cellulóz-acetát ftaláttal végezzük, az önmagában ismert nátrium-szulfátos koacervációval, majd a második bevonást az elsődleges mikrokapszulák kinyerése nélkül a találmány szerinti eljárást alkalmazva hidroxipropil-metil-cellulóz-ftaláttal hajtjuk végre. A kapott porszerű terméket keményzselatinkapszulába töltve orális adagolásra alkalmas gyógyszerforma állítható elő. 2,5 g cellulóz-acetát-ftalátot 100 ml 2,4 g kristályos dinátriumhidrogénfoszfátot (Na2HP04.12H20-t) tartalmazó desztillált vízben oldunk, majd az oldatban 15 g Clofibratot emulgeálunk 2-10 um cseppnagyság eléréséig. Az emulziót hűthető-fűthető és keverővei ellátott berendezésbe töltjük, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 16 ml 20 s%-os nátrium-szulfát oldatot. Az adagolás befejezése után a képződött elsődleges mikrokapszulákhoz hozzáadunk 25 ml 10 v%-os hidroxipropil-metil-cellulóz-italát oldat és 20 ml 10 s%-os nátriumszulfát oldat elegyét, majd a rendszert 5 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten állandó keverés közben hozzáadagolunk 50 ml 0,5 m-os citromsavoldatot, amelynek hatására a mikrokapszulák körül egy második hidroxipropil-cellulóz-acetát-ftalát bevonat képződik. A rendszert ezután 60 °C-ra melegítjük a mikrokapszula fal dehidratálása érdekében, végül szűrjük és levegőn szárítjuk. Nyeredék: 16,8 g (84 %) mikrokapszula, szemcsemérete 2-20/im. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás biológiailag aktív, maximum 100 jim méretű vízzel nem elegyedő folyadékrészecskéket és maximum 1000jum méretű szilárd anyagokat tartalmazó mikrokapszulák előállítására, az eljárás során a bevonó anyag vizes oldatában diszpergált részecskék bevonását a bevo-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
