184079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4'-fluor-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-benzodiazepin előállítására
184 079 A találmány tárgya eljárás új, antidepresszáns hatású 1 -(4’-fluor-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-benzodiazepin és savaddiciós sói előállítására. Hasonló szerkezetű trankvilláns, jellemző motilitásgátló és narkózispotendrozó hatású l-(3,4-dimetoxi-fenil)4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin (tofizopam) előállításáról számol be a 155.572 l.sz. magyar szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyület előnyösebb antidepresszáns szernek bizonyult állatkísérletekben a 10,ll-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenzo(a,d)-dkloheptán-propilamin-hidrokloridnál (amitriptilin). Az említett benzodiazepin-származék (tofizopam) előállításánál diizohomogenol oxidádójával előállított pentánon vegyületből indulnak ki. Ez - mivel az oxidádós termék szubsztituensei adottak — lehetetlenné teszi a 2,3-benzodiazepin szubsztituenseinek változtatását, így a vegyületet nem követte újabb 2,3-benzodiazepin származék. Azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező l-(4’-fluor-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-benzodiazepinhez jutunk, ha 3,4-dimetoxi-benzil-metil-ketont vízmentes 3 alumíniumklorid jelenlétében 4-fluor-benzilkloriddal reagáltatunk, a keletkezett l-(4’-fluor-fenil)-3-metil-6,7- -dimetoxi-benzpirilium sót magában a reakdóelegyben hídrolizáljuk, vagy elkülönítés után vizes alkálihidroxid 5 vagy alkálihidrogénfoszfát oldatban kezelve 2-(4’-fluorbenzoil)4,5-dimetoxi-benzil-metil-ketonná alakítjuk, végül ecetsavas közegben sósav és trietilamin jelenlétében hidrazinhidráttal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy 3,4-dimetoxi-benzil-metil-ketont foszforsav-foszforpentoxid jelenlétében 4-fluorbenzoesawal reagáltatunk és a kapott termékből fenti módon eljárva nyerjük a találmány szerinti vegyületet. A találmány szerint előállított új l-(4’-fluor-fenil)4- -metil-7,8-dimetoxi-benzodiazepint önmagában vagy más gyógyhatású és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/szerekkel társítva a gyógyszerkészítésben használatos vivő-, és segédanyagok felhasználásával, egyébként önmagában ismert módon kívánt gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyület trankvilláns hatását az alábbiakban mutatjuk be: 4 10 15 20 1. táblázat Vegyület (példa) LD50 mg/kg egéren, p.o. Motilitás-gátlás mg/kg egéren, p.o. ED 50 Amphetamin-gátlás mg/kg egéren, p.o. ED5 0 Hexobarb. nark.pot. mg/kg ED50 Alkohol pót. mg/kg egéren ED5 0 Katalepszia 50% hat. d. a találmány szerinti vegyület kb.900 kg. 20 (45) kb 40(22) 20 (45) Tofizopam 2400 38 (63) 84 (29) 40 (60) 70 (34) 310 A trankvilláns hatáson túl a talámány szerinti vegyület jelentős antidepresszáns hatással rendelkezik. Az antidepresszáns teszteket az alábbiakban szemléltetjük: Tetrabenazin ptózis gátlás egéren: 10—10 egérből álló csoportokat kezeltünk per os a vizsgálandó anyaggal, 1 óra múlva 50 mg/kg tetrabenazint adagoltunk ip. 30 , 60, 90 és 120 perc múlva számláltuk a ptózist mutató állatokat a kezelt és kontroll csoportokban. 1 -(4’-fluor-fenil)ED5 0 ED5 0 Terápiás 4-metil-7,8-dimg/kg mg/kg index: 55 metoxi-5H-2,3--benzodiazepin 900 20 45 amitriptilin 225 12 18,7 Yohimbin toxicitás potencirozás egéren: Quinton és munkatársai szerint végeztük egéren. A vizsgálati anyagokat per os adagoltuk 1 órával 20 45 mg/kg yohimbin ip. beadása előtt. 24 óra múlva rögzítettük az elhullást. 1 -(4 ’-fluor-fenil)ED5 0 mg/kg Terápiás 4-metil-7,8-climetoxi-5H-2,3-index:-benzodiazepin 90 10 amitriptilin 12,5 18 A találmány szerinti vegyület a tetrabenazin teszten jelentősen kedvezőbb, yohimbin teszten valamivel gyengébb terápiás index-szel rendelkezik, mint az amitriptilin. 60 3
