184041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranozil-peptidek előállítására
184 041 L-alanil-D-izoglutamin. A kutatások, amelyek a találmány szerinti új vegyületek előállításához vezettek, számos meglepő eredményt nyújtottak. Eszerint mód van arra, hogy igen erős adjuváns hatással rendelkező vegyületeket állítsunk elő, így pl. az említett vegyietekben a glutamin-részben lévő gamma-karboxil-csoport amidálásával olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyek adjuváns hatást mutatnak vizes oldatban és víz/olaj emulzióban egyaránt, ha a glutaminsav«karbonsav-csoportját is helyettesítjük. Ez esetben az adjuváns hatás mind vizes, mind víz az olaj emulzióban kimutatható. Ez a hatás nem volt várható, minthogy ismeretes, hogy az N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin (ideértve a glutamil-csoport gamma-karboxil-csoportjának amido-származékát is) csak igen csekély adjuváns hatást fejtenek ki in vivo, hogyha víz az olaj emulzió formájában adjuk be őket. A találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatos kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy az adjuváns hatás és pirogenitás összefüggését is kétségbe kell vonni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ugyanis kedvező adjuváns hatással rendelkeznek anélkül, hogy számottevő pirogenitást mutatnának. A találmány szerinti vegyületek 2-(2-amino- vagy acil-amido-2-dezoxi-3-0-D-glukopiranozil)-alkanil-peptid-típusúak; e vegyületek helyettesítése révén -CONH2 csoportot viszünk be a gamma-karboxil-csoportba, továbbá egyidejűleg a glutaminsav-részben az o< -karboxil-csoportot észterezzük. A találmány szerinti vegyületek közül némely vegyület igen hatásos; a továbbiakban ismertetjük, hogy az (I) általános képletű vegyületek közül melyek a kedvezőek. Az (I) általános képletben a muramil-csoporthoz kapcsolódó peptid-lánc második amino-acil-csoportja a D-glutamil-csoport. Az első amino-adl-csoport (amit X-el jelölünk) változtatható a fentiekben megadottak szerint. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok rendelkeznek kedvező hatással, amelyeknél az első amino-acil-csoport helyében L-alanil-csoport áll. A célszerű vegyületek közül második helyen azokat említjük meg, ahol az első amino-acil-csoport jelentése L-szeril. Kedvező hatást mutatnak azok a vegyületek is, ahol az első amino-acil-csoport jelentése glicil. Kedvező hatást mutatnak azok a vegyületek, ahol az első amino-acil-csoport jelentése L-szeril, L-alanil vagyL-valil. A D-glutamin-csoport o< -helyzetében lévő csoport célszerűen 1 -4 szénatomos észter-csoport. Ezek közül említjük meg azokat, ahol R? jelentése -CH3, -C2H5 vagy -C3H?-csoport. A fenti vegyületek közül kedvezőek azok is, ahol jelen :ése 4 szénatomos csoport. A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol R jelentése metil-csoport. Másik célszerű eset, ahol R jelentése hidrogénatom. Az így kapott homológot nor-muraminsavnak nevezzük. További kedvező esetben R jelentése -C2H5-csoport; az így kapott vegyület az ún. homo-muramin-szerkezetet tartalmazza. A találmány szerinti vegyületekben a szacharid-rész glikozidos kötése <x - vagy (i-alakot ölthet. A vegyület 5 4 oxid-csoportja szintén többféle szubsztituenst tartalmazhat, ahidroxil-csoportot észterezhetjük, vagy éterezhetjük, továbbá a 2-es helyzetű amin-csoportot acilezhetjük; ilyen helyettesítést tartalmazó muramil-peptidek ismertek az irodalomból. A találmány szerinti vegyieteknél a glükopiranozid-gyürű szubsztituenseit Rt és Rg-tál jelöljük. E csoportokat nem lehet egyforma mértékben cserélni. A 6-os helyzetben lévő szubsztituens esetében lehet a szubsztituenseket leginkább változtatni. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, ahol Rt és R6 jelentése közül egy vagy több, egymástól függetlenül vagy egyidejűleg, hidroxil-csoport. Kedvezőek azok a vegyületek, ahol R4 jelentése monoborostyánkősav- vagy ecetsav-észter. A kedvező hatású vegyületek között megemlítjük azokat, ahol R6 jelentése egy amin-szubsztituens vagy észtercsoport, ahol az acid-csoport 1—6 szénatomos, ezek közül megemlítjük az ecetsav- vagy mono-borostyánkősav-észtereket. Rfi jelentése célszerűen mikolinsav-észter (Cg0- C90) vagy korino-mikolinsav (C32). A találmány szerinti vegyületek közül megemlítjük az N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutaminnak metil-, etil-, propil, hexil- vagy decil-észtereit. A legkedvezőbb ezek közül az N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin-butil-észtere. Az (I) általános képletű vegyietekhez tartozó célszerű vegyülitek közül jelentősek az 1. táblázatban feltüntetett vegyületek: fi) általános képletű vegyületek jellemzői (a) MDPG - OCH3 MDPG jelentése: N-acetil-muramil-D-glutamin Rj=R6=H X = L-Ala R? = CHj R = CH3 (jellemzőit lásd az 1. példában) (b) MDPG-OnC4H3 Rj = R6 = H X = L-Ala R? = nC,H9 R = CH3 (jellemzőit lásd a 2. példában) (c) MDPG-OnC10H21 R,=R6=H X = L-Ala R7=nC10H21 R =CH3 (oc)^° = +30° (jégecet) C29H52N4°11’°>5 H2 0 - számított % : C 54,1 —- H 8,3 - N 8,6 - 0 28,8 talált % C 54,3 - H 8,3 - -N 8,7-0 28, Rf * 0,6 (CCM I). Op:=180 °C (d) MDPG-OnC3H7 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
