183986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-monoészter-származékok előállítására
1 18?986 2 2. példa (±)-la - Etil - lß - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3- ajkinolizin és (±)-la - etil - lß - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil-butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12bß - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin 5,00 g (14,2 mmol) 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - I2H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát 30 ml diklórmetánnal és 0,080 g (0,715 mmol) kálium-tercier-butiláttal készített szuszpenziójához keverés közben 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) metilénmalonsav-dietilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 5 ml petroléterrel eldörzsölva mossuk. így 9 g olajos állapotú 1 - etil - 1 - (2',2', - dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7 -hexahidro - 12H- indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát és 1 - etil - 1 - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) -1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe. ÍR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 citT1 (C = N). A 9 g olajos keveréket 10 ml etanol és 25 ml diklórmetán elegyében oldjuk és 6 g előhidrogénezett, 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 10 ml diklórmetánnal mossuk. Az összegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 30 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így 8,0 g ( ± )-1 a - etil - 1 ß - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorát és (±)-la - etil - lß- (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba- oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorát keverékét állítunk elő. Olvadáspont: 181 —185 °C. A sókeveréket magában a katalizátor kiszűrése után kapott etilalkohol-diklórmetán eleggyel képezett oldatban, elkülönítés és szétválasztás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez. A perklorát-sókeverék összetételének megállapítására az anyagkeverék 0,8 g-ját 6 ml diklórmetánban oldjuk, majd 4 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot preparatív rétegkromatográfiával (alumíniumoxid Typ-T, futtatószer: diklórmetán-benzol 3 : 1 arányú elegye, eluálás: diklórmetán-metanol 20 : 1 arányú elegyével) szétválasztjuk. A nagyobb R, értékű anyagot 1,2 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz. pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 1,2 ml éter hozzáadásával az oldatból kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 0,46 g ( ± )-1 a - etil - 1 ß - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 70,5%. Olvadáspont: 202-204 °C (etilalkohol, éter). A kisebb R( értékű anyagból 70%-os vizes perklórsav-oldattal perklorát sót készítünk, melyet etilalkoholból kristályosítunk. így 0,26 g (± )-ía - etil - Iß - (2f,2',4',4'- tetraeto: xikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - índolo[2,3-a]kinolizin perklorátot állítunk elő. Kitermelés: 26%. Olvadáspont: 216-218 °C (etilalkohol). 3. példa (:fc )-1 a - Etil - Iß - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12bct - oktahidro - indolo[2,3- ajkinoiizin 600 mg (1 mmol) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-la - etil - lß - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin 8 ml etanolban oldunk és az oldathoz 120 mg káliumhidroxid 1 ml vízzel cs 1 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakció vékonyrétegkromatográfiásan Rr: (±)-la - etil - Iß - (2',2'- dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin > (±)-la - etil - lß (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin, alumíniumoxid (Typ-T), futtatószer: diklórmetán : benzol 3 : I arányú elegye, ellenőrizve szobahőmérsékleten 20 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ecetsavval pH : 6 értékre semlegesítjük, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 3 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonál-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, majd a bázikus oldatot háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékból kapott olajat 3 ml etanolban oldjuk, az oldathoz sósavas etanolt adunk, a keletkezett hidrogénklórid sót éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 0,25 g (±)-la - etil - lß - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 53%. Olvadáspont: 201 — 204 °C (éter). IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm '1 (CO). 4. példa (±)-la - etil - lß - (2' - karboxi - 2' - etoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin 0,46 g (1,08 mmol) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (± )-1 a - etil - lß - (2',2', - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12bu - oktahidro - indo-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
