183986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-monoészter-származékok előállítására
1 183 986 2 mely hordozó felületére lecsapott katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A leggyakrabban csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindig a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakció körülményeitől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös, a hidrogénezendő anyagot jól oldó oldószer, mint amilyen a víz, 1-6 szénatomos alifás alkoholok, halogénezett 1-6 szénatomos alifás szénhidrogének, etilacetát, dioxán, jégecet, illetve ezek elegyeiben végezzük. Amennyiben platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges közegben dolgozunk. A katalitikus hidrogénezés hőmérséklete az alkalmazott nyomás és a reakcióidő, a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat. A katalitikus hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig. Ha csak a IVa vagy csak a IVb általános képletü vegyiileteket hidrogéneznénk, csak az Va illetve Vb általános képletü vegyület keletkezne. Ha a IVa és IVb általános képletü vegyületek keverékét vetjük alá a katalitikus hidrogénezésnek, az Va és Vb általános képletü vegyületek elegyét állítjuk elő. Ha a hidrogénezendő elegy IVc általános képletü vegyületet is tartalmaz, a hidrogénezés után az Ve általános képletü vegyület - mely képletben R1 és R2 jelentése az Va és Vb képletnél megadottakkal egyező - is benne lesz az elegyben az Va és Vb általános képletü vegyületek mellett. Az Va, Vb és Ve általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A vegyületekből kívánt esetben, önmagában ismert módon, a VII általános képletü vegyületek sóképzésénél a későbbiekben említett savakkal, savaddíciós sókat képezhetünk, illetve a vegyiileteket önmagában ismert módon rezolválhatjuk, a találmány oltalmi köre a sók és az optikai antipódok előállítására azonban nem terjed ki. A katalitikus hidrogénezés anyalúgjából semlegesítés után preparatív rétegkromatográfia segítségével igen kis mennyiségű VI általános képletü vegyület — mely képletben R* és R2 jelentése az előzőekben megadott - különíthető el. A VI általános képletü vegyület csupán annyiban tér el az Va általános képletü vegyidéitől, hogy míg az Va általános képletü vegyületben a 12b-helyzetü hidrogénatom a-helyzetű és így a szintén a-helyzetű R2 szubsztituenshez képest cisz-állású, addig a VI általános képletü vegyületben a 12b-helyzetű hidrogénatom ß-helyzetü és így az R2-hez képest transzállású. A fentiekből egyértelműen következik, hogy a katalitikus hidrogénezéssel végzett redukcióval a IVa és IVb vegyületekből sztereoszelektíven a cisz Va és Vb vegyületek képződnek. Az Va és Vb általános képletü vegyületek alkalikus kezelését valamilyen szervetlen bázissal, elő nyösen egy aikálifémhidroxiddal, mint amilyen a káliumhidroxid vagy a nálriumhidroxid hajthatjuk végre. Az alkalikus kezelést valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, illetve ennek vízzel alkotott elegyében hajtjuk végre. Szerves oldószerként előnyösen az R'O-általános képletü alkoholát-csoportnak megfelelő alkoholt használhatunk. A reakciót bármely, a szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten elvégezhetjük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 10 perc és másfél óra közötti időtartam lehet. Mind az Va, mint az Vb, mint az Ve általános képletü vegyületekből kiilön-külön, mind pedig ezek elegyéből a fent ismertetett alkalikus kezeléskor ugyanaz a VII általános képletü félészter keletkezik. Az Vb általános képletü vegyület alkalikus kezelésekor a reakció első lépéseként az Va általános képletü vegyület keletkezik. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követhetjük, így kellő időben megszakíthatjuk és az Va általános képletü vegyületet a reakcióelegyből elkülöníthetjük. Az így kapott Va általános képletü vegyület minden tulajdonságában megegyezik a IVa, illetve a IVa és IVb általános képletü vegyület elegye katalitikus hidrogénezésével előállított Va általános képletü vegyületével. A VII általános képletü vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A VII általános képletü vegyületekből önmagában ismert módon sókat képezhetünk. A találmány oltalmi köre a sók előállítására nem terjed ki. A találmány szerinti 3 lépéses eljárást az egyes közbenső termékek elkülönítése, kristályosítása és azonosítása nélkül, egyetlen lépésben is végrehajthatjuk. Az eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően. Amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különíthetjük el. Amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek szűrése után vákuumban szárazra párolhatjuk, illetve valamilyen alkalmas oldószerrel a terméket az oldatból kicsaphatjuk, bázis esetén akár só alakban is, úgy hogy az oldathoz a megfelelő savat vagy annak valamilyen alkalmas oldószeres oldatát adjuk. Az. oldatból a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módon is elkülöníthetjük. A közbenső lépések reakcióelegyeinek feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban .kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port, vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos és az illető anyag oldhatóságától függő oldószerekkel. A kapott vegyületeket további tisztítási műveletnek, például áticristályosításnak vethetjük alá. Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. I. példa (±)-lu- r.til - Iß - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - I,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
