183886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-halogén-e-homo-eburnán származékok előállítására
1 183 886 2 A találmány tárgya eljárás új, racém és optikailag aktív in általános képletű 15-halogén-E-homo-ebumánszármazékok — mely képletben X* jelentése hidrogénatom vagy 9-, 10- vagy 1-1-helyzetű brómatom, X2 jelentése halogénatom és R jelentése etil-csoport -, 15-epimeijeik és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására olymódon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű 15-hidroxi-E-homo-eburnán-származékot — mely képletben R és X1 jelentése a III általános képletnél megadottal egyező - a foszfor egy halogén- vagy oxihalogén-származékával reagál tatunk, kívánt esetben a kapott 15-epimerelegyet epimerekre bontjuk és kívánt esetben a kapott 15-epimereket valamely gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóképzésre alkalmas savval kezeljük. A III általános képletű vegyületek újak és biológiailag aktívak, valamint értékes közbenső termékei az I általános képletű 15-hidroxiimino-E-homo-ebumánnak, melyek ugyancsak értékes közbenső termékek jelentős gyógyászati hatással rendelkező vegyületek, mint amilyen az apovinkaminsav-etilészter, a vinkamin, a 11-bróm-vinkamin stb. előállítási eljárásában. így például azokból az I általános képletű vegyületekből, melyek képletében X1 jelentése hidrogénatom és R jelentése etil-csoport, etanollal sav jelenlétében egy lépésben állítható elő az apovinkaminsav-etilészter. Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében X1 11-helyzetű brómatomot és R etil-csoportot jelent, dezoximálással és ezt követően alkoholos közegben valamilyen bázissal történő kezeléssel 11-bróm-vinkamin-származékká alakíthatók. Az X1 helyén 9-, 10- vagy 11-helyzetű brómatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek egyébként önmagukban is biológiailag aktívak. A ül általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit például az alábbiakban felsorolt savakkal készíthetjük el, szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav, aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, a ciklohexil-szulfonsavak, az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparafinsav, N-acetü-glutaminsav stb. A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív III általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószenei készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. A III általános képletű vegyületekben X2 halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében X1 jelentése hidrogénatom és R jelentése etil-csoport, a Tetrahedron 33,1803 (1977) cikkben kerültek ismertetésre, előállításuk a cikkben leírt módon történik. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében X1 9-, 10- vagy 11-helyzetű brómatomot és R etil-csoportot jelent, új, önmagukban is biológiailag aktív vegyületek. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy valamely, az X1 helyén hidrogénatomot és R helyén etilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet egy brómozószerrel kezelünk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket az előállításuk során képződött 15-epimerelegy formájában, tisztítás nélkül használhatjuk fel a találmány szerinti eljáráshoz. A találmány szerinti eljárásban akár racém, akár optikailag aktív II általános képletű vegyületből is kiindulhatunk. A II képletű vegyületek halogénezésére alkalmazott, a foszfor halogénvegyületeiként, illetve oxihalogén-származékaiként például a következő vegyületeket használhatjuk: előnyösen foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszforpentaklorid, tionilklorid, foszforpentabromid, foszfortribromid stb. A halogénezési reakció oldószereként valamilyen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert, célszerűen egy aromás szénhidrogént - mely adott esetben helyettesített is lehet — alkalmazhatunk. Előnyös oldószernek bizonyult például a klórbenzol. A halogénezési reakciót emeltebb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hatjuk végre. A halogénezési reakció néhány óra alatt, előnyösen 1—5 óra alatt lezajlik. A reakció eredményeképpen kapott III általános képletű vegyületek szintén a 15-helyzetűepimerekkeverékei. Az epimereket ennél a lépésnél sem szükséges elválasztani, mivel az ezt követő lépésben a 15-ös aszimmetria centrum úgyis megszűnik. Kívánt esetben azonban az egyes epimereket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével egymástól elkülöníthetjük, mivel különböző a két izomer Rf-értéke. A III általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításhoz valamilyen alkalmasan megválasztott oldószert, például egy dialkilétert, mint amilyen a dietiléter, alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítjuk elő a végtermékeket, melyet az elemanalízis eredmények, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sáyjainak helye és a tömegspektrum értékek egyértelműen bizonyítanak. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa M-3(S),17(S)-14 -Oxo-15 -klór-E -homo-eburnán 15- epimerek 4,20 g (13 mmól (+)—3(S),17(S)-14-oxo-15-hidroxi-E-homo-ebumán 15-epimer-keveréket 100 ml klórbenzolban 4,2 g foszforoxiklorid jelenlétében keverés közben 3 órán át forralunk. Az elegyet lehűtjük, keverés közben 100 g jeges vizet adunk hozzá, majd 5 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 8,5 értékig lúgosítjuk és rázó tölcsérben összerázzuk. Az alsó fázist leengedjük és a felső vizes réteget kétszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott 3,50 g cím szerinti keveréket tisztítás nélkül vihetjük tovább a következő reakcióba. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
