183772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás csibék, pulykák, viziszárnyasok, nyulak és galambok kezelésére alkalmas antibakteriális hatású, ivóvízzel itatható folyékony keverék előállítására
1 183 772 2 A szulfakinoxalin-nátrium és a trimetoprim fenti mennyiségét elporítjuk, részletekben hozzáadjuk a polietilénglikol 400-at, majd a propilénglikolt. Vízfürdőn kb. 6 percig melegítjük, közben keveigetjük. Sárga, átlátszó viszkózus oldatot kapunk, mely vízzel tetszőleges arányban keverve halványsárgán áttetsző oldatot ad. 2. példa 2.4- szulfanilamido-kinoxalin-nátrium 100,0 g 2.4- diamino-5-/3,4,5-trimetoxi-benzil/-pirimidin 20,0 g K3 vitamin 9,0 g polietilénglikol 400 783,0 g propilénglikol 88,0 g 1000,0 g Mindhárom porhalmazállapotú anyagot dörzsmozsárban jól összekeverjük, majd hozzáadjuk a propilénglikolt, több részletben és ezt követően a polietilénglikol 400-at. A készítmény összemérésekor sárgásszínű viszkózus anyag, amely a trimetoprim oldásához szükséges hőközlés (90 °C) után olajzöld színűvé válik. 3. példa 2-szulfanilamido-kinoxalin-nátrium 1,0 g 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimetoxi-benzil/-pirimidin 0,2 g E vitamin 1000 NS polietilénglikol 400 7,92 g propilénglikol 0,88 g víz 4000,0 g A hatóanyagokat az 1. példa szerint oldjuk, majd ehhez mérjük az E vitamint és fokozatosan töltjük fel 4 liter ivóvízzel. A készítmény itatásra közvetlenül alkalmas, sárgás oldat. 4. példa 4-szulfanilamido-kinoxalin 1,00 g 2,4-diamino-5-/3,4,5-trimetoxi-benzil/-pirimidin 0,2 g vitamin B6 0,020 g polietilénglikol 400 7,92 g propilénglikol 0,88 g víz 100,00 ml A hatóanyagokat az 1. példa szerint oldjuk, majd ehhez mérjük a B6 vitamint. A kissé opálos, sárgás színű oldat 100 ml-re történő vízkiegészítéssel teljesen áttetszővé válik. A vizsgálati eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze: I. Az 1. példa szerinti készítmény stabilitásának vizsgálatát hőkezelési módszerrel, többszöri hatóanyagellenőrzéssel végeztük. Meghatároztuk szobahőmérsékleten, 50 °C-on, 90 °C-on és 115 °C-on a hőbomlási együtthatókat, s ebből az Arhenius-Veselius összefüggés alapján eltarthatósági időtartamokat számítottunk. Szobahőmérsékleten — a Bratton-Marshall-módszer szerinti hatóanyag meghatározás alapján — stabilitása minimálisan 46 nap, hűtőszekrényben min. 85 nap. Ez időn túl végzett hatóanyag ellenőrzéskor vékonyrétegkromatográfiás módszerrel bomlásra utaló jellemzőket nem tapasztaltunk. Az eredményeket az 1. táblázatba foglaltuk. 1. táblázat A gyógyszerkészítmény SQNa-tartalmának stabilitási vizsgálata spektrofotometriás módszerrel Törzsoldattal végzett vizsgálatok Hófok Tárolási időtartam Gyógyszertartalom % x ±Sx 20 friss 100 °c 8 nap 99,31 0,58 Cfi or 5 nap 96,96 1,24 12 nap 94,32 0,12 QÛ or 5 nap 102,29 2,24 11 nap 90,95 1,96 115 °c 2 nap 97,19 1,01 Az 1. példa szerinti készítményből (melynek stabilitását az 1/a táblázat tartalmazza) az itatáshoz 2,5 ml-t 1 liter vízre hígítottunk (terápiás adag). 143 naposcsibe beállításával vizsgáltuk az előbbi terápiás adag és annak többszörösével (3*-os, 5*-ös, 10»-es) 10 napos itatása alatt és után a testmegnövekedés alakulását, a takarmány és ivóvízfelvétel változását, sőt a vérplazmában és alkalmanként a szövetekben a hatóanyagok változását. l/a táblázat Gyógyszeres ivóvíz (2,5 ml törzsoldat ad 1000 ml) szulfakinoxalin-tartalmának stabilitási vizsgálata fotometriás módszerrel Hőfok Tárolási időtartam SQNa % friss 100,0 20 °C 4 nap 89,16 7 nap 81,82 50 °C 11 nap 96,97 A testtömegváltozást a 2. táblázat és az I. ábra mutatja be. Egyszempontos variancia-analízis szerint az egyes csoportok testtömege induláskor azonos. A terápiás adag a fejlődés menetét egyáltalán nem befolyásolta. Az itatás 4. napján a 3-, 5-, és 10-szeres dózis-szint toxikus hatása miatt a fejlődés szignifikánsan lassúbb ütemű, így az itatás befejezésekor és az azt követő héten is nagyon jelentős súlyelmaradást eredményezett (p< 0,001). A takarmányfogyasztás, valamint az ivóvízmennyiségek napi változását 100 g testtömegre számítva a II. és ül. ábra szemlélteti. Az itatás alatt és után a hatóanyagok változását a vérplazmában a IV. ábra mutatja. 3 napon át itattuk a készítményt 4 hetes csibékkel. A terápiás és az ötszörös adagolás után mért vérszint nagyságát az V. ábra szemlélteti. Csoportonként 20—20 két hetes pulykán is végeztünk tájékozódó toxicitási vizsgálatot. 3 napon át 2,5 ml/liter ivóvíz illetve ennek háromszoros, ötszörös és tízszeres 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
