183733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo benzodiazepin származékok előállítására
1 183 733 2 A találmány tárgya eljárás új, gyógyászatilag hatékony triazolobenzodiazepin-származékok előállítására. Különböző gyógyászati hatású triciklusos vegyületek ismeretesek, amelyek a két benzolgyűrűs magot tartalmazó típushoz tartoznak. A fenti vegyületekre példaként a jólismert pszichotrop hatású (1) képletű clozapine-t említhetjük. A 830228. közzétételi szántú magyar szabadalmi bejelentésből ismertek a (2) általános képletű diazolobenzodiazepinek, amelyeknek központi idegrendszeri hatását is ismertették. A fenti vegyületcsoport leghatásosabb tagjának a (3) képletű származékot találták, azonban még ennek a vegyült tnek a hatékonysága is elmarad a találmányunk szeri > ti eljárással előállított benzodiazepin-származékok farmakológiai hatékonyságától. Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a (VI) alapszerkezetű, illetve az (I) általános képletű vegyületek biológiailag hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek és így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók, főleg a központi idegrendsze ri betegségek kezelésére. Az (I) általános képletben R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R3 egy (VII) általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése a triazolgyűrű 1-, 2-, vagy 4-helyzetében kapcsolódó 1—4 szénatomos alkilcsoport. A fenti (I) általános képletben az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú — például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil- vagy terc-butil-csoport — lehet. A R4 csoport előnyösen 2-helyzetben kapcsolódik a triazolgyűrűhöz. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek használhatók mind szabad bázis, mind savaddíciós só formájában. A savaddíciós sókat előnyösen a gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus megfelelő savakkal képezhetjük. E célra használhatunk szervetlen savakat, például sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat vagy foszforsavat, vagy szerves savakat, igy szerves karbonsavakat, például a glikolsavat, maleinsavat, hidroximaleinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, tejsavat, vagy szerves szulfonsavakat, például a metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, toluol-p-szulfonsavat vagy naftalinszulfonsavat. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon kívül más sókat is magába foglalhat a savaddíciós sók köre, például a pikrinsavval vagy az oxálsawal képzett sókat, melyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tisztításában, vagy más gyógyászatilag elfogadható sók előállításában köztitermékként szolgálhatnak, vagy a szabad bázisok azonosításában, jellemzésében vagy tisztításában alkalmazhatók. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás abban áll, hogy (a) valamilyen R3H általános képletű amint reagáltatunk valamely (II) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 a megfelelő gyűrű-nitrogénhez kapcsolódik és Q amino-, hidroxil-, merkapto-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, (1—4 szénatomos)alkil-tio- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent — vagy (b) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R4 a megfelelő gyűrű-nitrogénhez kapcsolódik — gyűrűbe zárunk. Az (a) és (b) eljárásokat önmagában ismert módon hajtjuk végre, így a megfelelő Q csoportok és az alkalmas reakciókörülmények könnyen megválaszthatók. Megemlítjük, hogy például az (a) eljárásban Q jelentése aminocsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-aminocsoport, hidroxil-, merkapto-, 1—4 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-aminocsoport, hidroxil-, merkapto-, 1—4 szénatomos alkil-tio- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport (például metoxi- vagy metil-tiocsoport) vagy halogénatom, különösen klóratom lehet. Előnyösen Q jelentése amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoport; legelőnyösebb az aminocsoport. Ha a Q csoport aminocsoportot jelent, a (II) általános képletű köztitermékek a (IX) részképletű iminoformában is létezhetnek, és ha a Q csoport hidroxilvagy merkaptocsoportot jelent, a (II) általános képletű vegyületek (X) részképletű amid vagy (XI) részképletű tioamid formájában is előfordulhatnak. A (II) általános képletű vegyületek amidinjei — a képletben Q aminocsoportot jelent — só, például sósavas só formájában is reagáltathatók egy R3H általános képletű aminnal, adott esetben anizolos, toluolos, dimetil-formamidos vagy dimetil-szulfoxidos oldatban, 100—150 °C hőmérsékleten, vagy az amidin a megfelelő (II) általános képletű amiddá — a képletben Q hidroxilt jelent — alakítható lúgos hidrolízissel. Abban az esetben, ha Q hidroxilcsoportot jelent, az (a) eljárást titán(IV)-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A titán(IV)-klorid fémamin-komplexet képez az R3 általános képletű aminnal. Más fémkloridok, például a cirkónium-, vanádium- vagy hafnium-klorid is alkalmazhatók. A reakciót előnyösen savmegkötő ágens — így egy tercier amin, például trietil amin — jelenlétében folytatjuk le, vagy az R3H általános képletű amin feleslegét alkalmazzuk savmegkötő ágensként. Reakcióközegként megfelelő szerves oldószert, például klór-benzolt vagy toluolt alkalmazunk, noha úgy találtuk, hogy az anizol — legalábbis mint társ-oldószer — használata különösen kívánatos, mivel oldható komplexet tud képezni a TiCl* dal. Ha kívánatos, a hőmérsékletet 200 °C-ig emelhetjük a reakció elősegítésére, előnyösen a reakció 80— 120 °C között játszódik le. A (II) általános képletű tioamidok — a képletben Q merkaptocsoportot jelent —, imino-tioéterek, iminoéterek, imino-halogenidek vagy más, korábban említett reakcióképes Q csoportot tartalmazó származékok általában reakcióképesebbek az R3H általános képletű aminokkal szemben, és rendszerint TiCL, nélkül is reagáltathatók, egyébként azonos oldószert és hőmérsékletet alkalmazva. A (b) eljárásban a (III) általános képletű vegyületeket gyűrűbe zárjuk, miközben például ugyanazokat a katalizátorokat és oldószereket alkalmazunk, mint az (a) eljárásban, előnyösen 150—200 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületeket in situ, izolálás nélkül is előállithatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
