183722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált 5-feenil-tetrazolok alkálifémsóinak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 183 722 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 5-fenil-tetrazolok új fiziológiailag alkalmas alkálifém sóinak, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése furil-, tienilvagy fenilcsoport, előnyösen 2-furil- vagy 2-tieniIcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek sói kationjaként terápiás felhasználáshoz elsősorban a nátrium- és kálium ionok jöhetnek szóba. Különösen jelentősek az (I) általános képletű vegyületek sói mint antihipertenzívumok, y8-blokkolók vagy kálium-rctinálók is. Az (I) általános képletű 5-fenil-tctrazolok alkálifémsóinak találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben. X jelentése cianocsoport, egy alkálifém-aziddal, vagy hidrogén-aziddal reagál tatunk, utóbbi esetben a reakciót követően alkálifémsót képezünk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletű nitrilt (X = —CN) először hidrogén-aziddal reagáltatunk. Ez a reakció a reakciókomponensek inert oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban történő egyszerű felmelegítésekor lejátszódik. A hidrogén-azid helyett célszerű a könnyebben kezelhető alkálisókat, például a nátrium-azidot használni és azt a reakcióelegyben gyenge savval vagy gyengén savanyú hatású vegyülettel, így ammónium-kloriddal aktiválni. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű nitrileket egyszerű módon, például az A reakcióvázlaton ábrázolt eljárással állíthatjuk elő. A terméket sói formájában izoláljuk. Különösen előnyös a nátrium- vagy káliumsó formájában történő előállítás, mivel ezek szobahőmérsékleten alig, melegen nagyon jól oldódnak vízben. A találmány szerint előállított hatóanyagok kiváló furoszemid-típusú szalidiuretikumok. Az 1 815 922 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett tetrazol-szerkezetű szalidiuretikumokkal összehasonlítva a találmány szerint előállított hatóanyagok hatékonyabbak, jobban reszorbeálódnak és mellékhatásként a húgysavkiválasztást elősegítő hatásuk is van. Előállítást példák 1. példa 5-[2-furfurilamino-4-(N-metil-anilino)-5-szulfamoilfenil] -tetrazolil-nátrium előállítása 38,3 g 2-furfurilamino-4-(N-metil-anilino)-5-szulfamoil-bcnzo-nitrilt (0,1 mól) (op: 205 °C, metanolból) 13,0 g nátrium-aziddal és 11,0 g ammónium-kloriddal együtt 0,6 liter dimetil-formamidban kevertetünk 110 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban leszívatjuk és a maradékot 0,3 liter 1 n nátronlúgban felveszük. Az oldatot aktív szénnel színtelenítjük, majd 2 n sósavval pH=.8,0-ra állítjuk. Egy éjszakán át 10 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, i^opropanollal mossuk és 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés 36,5 g (az elméleti 81%-a), olvadáspont: 221 °C (bomlás közben). 5 2. példa 5-[2-(2-tienil-metil-amino)-4-(N-metil-anilino)-5-szulfamoil-fenil] -tetrazolil-nátrium előállítása 10 39,9 g 2-(2-tienil-metil-amino)-4-(N-metil-anilino)-5-szulfamoil-benzo-nitrilt (0,1 mól) (op: 182 °C, metanolból) az 1. példában leírtakkal analóg módon hidrogén-aziddal kondenzálunk, és az ott leírt módon 15 feldolgozzuk. Kitermelés 38,5 g (az elméleti 83%-a), olvadáspont: 216 °C (bomlás közben). 20 3. példa 5-[2-benzilamino-4-(N-metil-anilino)-5-szulfamoilfenil] -tetrazolil-nátrium előállítása 39,3 g 2-benzilamino-4-(N-metil-anilino)-5-szulfa- 25 moil-benzol-nitrilt (0,1 mól) (op: 162 °C, metanolból) az 1. példából leírtakkal analóg módon hidrogénaziddal kondenzálunk és a dimetil-formamid leszívatása után visszamaradó anyagot 1 n nátrium-bikarbonátból átkristályosítjuk aktívszén felhasználásával. 30 Vízzel mossuk és 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés 36 g (az elméleti 63%-a), olvadáspont: 208 °C (bomlás közben). 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 5-fenil-tetrazolok fiziológiailag alkalmas alkálifémsói előállítására, a 40 képletben R jelentése furil-, tienil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és 45 X jelentése cianocsoport, egy alkálifém-aziddal vagy hidrogén-aziddal s ez esetben utólag alkálifémsót képezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás: módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános kép-50 letű vegyületet, a képletben R jelentése furil-, tienil- vagy fenilcsoport és X jelentése cianocsoport, inert oldószer jelenlétében hidrogénaziddal melegítünk, majd alkálifémsót képezünk. 55 3. Eljárás szalidiuretikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 5- fenil-tetrazol-származék fiziológiailag alkalmas alkálifémsóját, a képletben R jelentése az 1. igénypontban 60 megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 1 db ábra 2
