183717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-pregném-származékok előállítására
1 183 717 2 (ig/patkány dózistartományon belül legalább 5 dózist injektáltunk, dózisonként 4 állatba. Az injekciót követő két nap folyamán meghatároztuk az állatok súlygyarapodását és a thymus súlyát az azt követő két nap folyamán, mivel ezek az időintervallumok optimálisak a viszonylagos szisztémás hatás meghatározására. A vegyületek relatív hatását lineáris regressziós analízissel számítottuk, az összehasonlító budenozid hatásához viszonyítva. A találmány szerinti glükokortikoidok fenti módszerrel történő vizsgálatának eredményei az I. táblázatban láthatók. Az már korábban ismert volt, hogy a kortizol 1,2- helyzetébe a kettőskötés bevezetése a glükokortikoidaktivitást növeli. Az I. táblázat adatai azt mutatják, hogy az új 4-pregnén-származékok meglepő módon megközelítőleg ugyanolyan helyi gyulladásgátlók, mint a budenozid, ami 1,4-pregnadién-származék. Az I. táblázatból az is látható, hogy az új vegyületek a budenozidnál 3—20-szor kevésbé indukálnak nemkívánatos szisztémás glükokortikoid-hatásokat. Az új vegyületek helyi gyulladásgátló képessége 5 5—10-szer nagyobb, mint a korábban ismert 16a, 17a-(R-metilidén-dioxi)-4-pregnén-l 1/5,21- diol-3,20-dioné (svéd szabadalmi leírás száma: 378 110), mimellett azonos hatásúak, ha a szisztémás glükokortikoid-aktivitásokat hasonlítjuk össze. 10 Súlyos gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, például pszoriázis, és tüdőmegbetegedések, például asztma, hatásos és biztonságos kezelésére olyan vegyületek szükségesek, amelyek erős helyi gyulladásgátló hatásúak és ugyanakkor az előbbi aktivitásuk és a 15 szisztémás hatásuk aránya kedvező. A találmány szerinti új vegyületek mindkét igényt egyidejűleg kielégítik. I. táblázat A vizsgált vegyületek gyógyászati hatásai Helyi gyulla- Szisztémás glukokor- A helyi és szisztémás Ca—Q> A z Epimer dásgátló tikoid hatásokat inképesség terápiás képesség dukáló képesség aránya thymus testsúlyhelyi (thy- helyi (súlyvisszafejgyarapomus visszagyarapolődés dás gátlása fejlődés) dás) —CH=CH— CHsCCH,),—OH R + S1 1 1 1 1 1 —CH=CH— CHbÍCH,),—OH R 1,70 2,04 1,61 0,8 1,1 —ch2—ch2— ch3— —OH R 0,13 0,19 0,13 0,7 1,0 —ch2—ch2— CH^CH,),—OH R + S1 1,02 0,12 0,09 8,5 11,3 —CH2—CH2— CH3(CH2)2-CH3COO— R + S1 0,68 0,16 0,09 4,3 7,6 —CHj—CH2— CHjÍCHí),ch3coo— R 1,15 0,16 0,06 7,2 19,2 —ch2—ch2— CH^CH^CH^CH^COO— R + S1 1,29 0,32 0,27 4,0 4,8 —ch2—ch2— CH^CH^(CH3)3CCOO— R + S1 1,00 0,29 0,19 3,5 5,3 —ch2—ch2— CH3(CH2)3-—OH R + S1 1,11 0,07 0,05 15,9 22,2 —ch2—ch2— CH3(CH2)3-—OH R 1,24 0,08 0,04 15,5 31,0 —ch2—ch2— CH3(CH2)3-CH3COO— R + S1 0,82 0,14 0,17 5,9 4,8 —ch2—ch2— CH3(CH2)3-ch3coo— R 1,09 0,12 0,16 9,1 6,8 1 Az R- és S-epimerek aránya » 1:1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek sztereoizomer elegy vagy a 4« -gal jelzett szénatom szubsztituenseinek konfigurációját tekintve R- vagy S-epimer formában való előállítására — ebben a képletben A npropil- vagy n-butilcsoport és Z hirdoxilcsoportot vagy 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a IV képletű lőalfa-hidroxikortizolt egy V általános képletű aldehiddel vagy VI vagy VII általános képletű acetáljával reagáltatjuk — a képletekben A jelentése a fenti és Bi—Ba azonos vagy különböző, és mindegyikük hidrogénatomot vagy 1—10 szénatomos egyenes vagy elágazó szánláncú alkilcsoportot jelent —, majd kívánt esetben valamely 21-észter előállítására az így kapott 21-hidroxi-vegyületet egy 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó zsírsavval észterezzük és ha R-epimert kívánunk előállítani, a kapott vegyületet észterezés előtt vagy után térhálós dextrán-gélen szerves oldószerrel eluálva kromatografáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 5C módja azzal jellemezve, hogy a 4=-gal jelzett szénatom szubsztituenseinek konfigurációját tekintve R- és S-epimerek sztereoizomer elegyének elválasztását gyöngy formájú hidroxidpropilezett dextrán-gélen végezzük, amelyben a dextrán-láncok összekapcsolódá-55 sa révén háromdimenziós poliszacharid-háló alakul ki, és eluálószerként n-heptán-kloroform-etanol 0—50:50—100:100—1 arányú elegyét használjuk. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont sze-6C rint előállított I általános képletű vegyületet — ebben a képletben A és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé kikészítjük. 2 db ábra 7
