183680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolinonok előállítására
1 183 680 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új indolinonok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 141 829 számú Nélmet Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás a 3-heIyzetben szubsztituálatlan indolinon-származékokat ismertet, amelyek trombózisellenes hatásúak. Az 1 általános képletű új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak, különösen antitrombotikus hatásúak, továbbá gátló hatást fejtenek ki a foszfodiészterázokra és a tumorok áttételeinek a kialakulására. Az 1 általános képletben R adott esetben 1—5 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, 1—3 szénatomos alkanoil-aminocsoporltal, rendcsoporttal, halogén-fenilcsoporttal, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszer vagy többször szubsztituált fenilcsoportot, 7—II szénatomos fenil-alkilcsoportot, adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoportot, piridilcsoportot vagy kinolilcsoportot jelent, és a szubsztituensek azonosak vagy eltérők; m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Az R csoport definíciójában szereplő „halogénatom” kifejezés alatt különösen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot kell érteni; az R csoport meghatározásakor a fentiekben említett csoportok közül például az alábbiak jönnek szóba: fenil-, metil-fenil-, etil-fenil-, izopropil-fenil-, tere- butil-fenil-, terc-penlil-fenil-, ciklopentil-fenil-, ciklohexil-fenil-, cikloheptil-fenil-, bifenilil-, fluor-bifenilil-, klór-bifenilil-, bróm-bifenilil-, amino-fenil-, formil-amino-fenil-, acetil-amino-fenil-, propionil-atnino-fenil-, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, bróm-fenil-, jód-fenil-, dimetil-fenil-, trimetil-fenil-, tetrametil-fenil-, pentametil-fenil-, metil-etil-fenil-, metil-izopropil-fenil-, metil-terc-butil-fenil-, diizopropil-fenil-, triizopropil-fenil-, dimetoxi-fenil-, difluor-fenil-, diklór-fenil-, dibróm-fenil-, metil-klór-fenil-, metil-bróm-fenil-, klór-bróm-fenil-, klór-metoxi-fenil-, bróm-metoxi-feníl-, diklór-amino-fenil-, dibróm-amino-fenil-, klór-bróm-amino-fenil-, dimetil-hidroxi-fenil-, diizopropil-hidroxi-fenil-, di-terc-butil-hidroxi-fenil-, naftil-, metoxi-naftii-, porpoxi-naftil-, dimetoxi-naftil-, benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, piridil- vagy kinolílesoport. Azok az I általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében R fenilcsoportot, amely hidroxil-, amino-, acetil-amino-, ciklohexil-, fenil- vagy fluor-fenil-csoporttal lehet helyettesítve, vagy halogénalomokkal, metoxicsoportokkal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot jelent, és a fenilcsoport helyettesítői azonosak vagy eltérőek lehetnek, vagy pedig 3, 4 vagy 5 metilcsoporltal helyettesített fenilcsoportot, két halogénatommal vagy két, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino-fenil- vagy hidroxi-fenil-csoportot, egy — adott esetben egy vagy két metoxiesoporttal helyettesített — naftilcsoportot, egy benzil-, piridil- vagy kinolilcsoportot képvisel, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, különösen előnyösek azonban az la általános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében R, m és n a fenti jelentésű. Különösen ki kell emelni azokat az la általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R fenil-, 4-klór-fenil-, 4-terc-butil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-(2’-fluor-fenil)-fenil-, 4-ciklohexil- . -fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3,5-dibróm-4-amino-fenil-, 3,5-diklór-4-hidroxi-fenil-, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil-, - naftil-(2)- vagy 6,7-dimetoxi-naftil-(2)-csoportot jelent, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 4. Az új vegyületeket a találmány értelmében az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő. a) Egy II képletű hidroxil-vegyületet vagy annak szervetlen vagy tercier szerves bázissal alkotott sóját egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében R a fentiekben megadott jelentésű és Z valamilyen nuklcofil úton kicserélhető csoportot, így halogénatomot vagy szulfonsavésztergyököt, például klór-, bróm-, jódatomot, p-toluol-szulfoniloxi- vagy metán-szulfoniloxi-csoportot jelent. A reagáltatást célszerűen valamilyen alkalmas oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy toluolban, előnyösen azonban egy vízmentes, protonmentes oldószerben, így acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben egy alkálifémet tartalmazó bázis, igy nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, például 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk. b) Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében a m értéke 1 vagy 2, előállíthatjuk a IV általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyeknek a képletében R és n a fenti jelentésű és 1 értéke 0 vagy 1. Az oxidációt előnyösen valamilyen oldószerben, például vízben, víz és piridin elegyében, etanolban, metanolban, acetonban, jégecetben, hangyasavban, híg kénsavban vagy trifluor-ecetsavban valósítjuk meg, az alkalmazott oxidálószertől függően —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében m értéke 1, az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy cgyenértéknyi mennyiségével végezzük, például hidrogén-peroxidda! jégecetben vagy hangyasavban, 0—20 °C-on vagy acetonban 0—60°C-on, valamilyen persavval, így perhangyasavval jégecetben vagy trifluorccetsavban 0—50 °C-on, nátrium-meta-perjodáttal vizes metanolban vagy etanolban 15—25 °C- on, N-bróm-szukcin-imiddel etanolban, terc-butil-hipoklorittal metanolban —80—30 °C-on, jód-benzol-dikloriddal vizes piridinben 0,20 °C-on, krómsavval jégecetben vagy acetonban 0—20 °C-on és szulfuü 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B 5 2
