183666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-20-oxo-21-halogén-pregnánok előállítására
183 666 2 2. példa ( 17R)-4 ’-metilén-3-oxo-spiro[androszt-4-én-17,5’(4’H)-oxazol in] (I általános képlctű vegyidet) előállítása Az 5. példában előállított oldathoz 10 ml diklór-metánt, majd 65 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. Az epoxidálás befejeződése után néhány csepp dimetil-szulfid 20 ml toluollal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd enyhén melegítjük körülbelül 40 percig; ezalatt körülbelül 20 ml oldószer desztillál le. A kapott oldat tartalmazza a cím szerinti terméket, amelyet spektruma alapján azonosítunk. IR spektrum adatok: 1660, 1615 cm-1. Tömegspektrum: m/e = 339 (M+). A 3—5. példák a kiindulási anyagok előállítását ismertetik. 3. példa (l-lzociano-etil)-foszjonsav-dietilészter (VII. általános képletű vegyidet) előállítása a) (a-formilamino-etil)-foszfonsav-dietil-észter előállítása 3,6 g(a-amino-etil)-foszfonsav-dietilészter (amelyet Chalmers és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 75, 5278, (1953)] állítottunk elő) és 2 g hangyasav-ecetsav-vegyes anhidrid elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 0,5—1 Hgmm nyomáson 120°C-on tartjuk 15—20 percig. A maradékot közvetlenül használjuk fel a b) lépésben; desztillációval a termék tisztán elkülöníthető, forráspontja 148—150 °C/0,5 Hgmm. NMR spektrumadatok (CDCh) ppm: 8,15 [1H, széles szingulett, (—C x^)l» 7,8 (1H, NH), 1,1 —1,6 [9H (metilcsoportokon)]. b) (l-lzociano-etil)-foszfonsav-dietilészter előállítása 9,85 g, az a) lépésben kapott terméket összekeverünk 16 ml trietil-aminnal és 25 ml diklór-metánnal, és a keverékhez 35-40 °C-on 30 perc alatt hozzáadjuk 5,5 g foszgén 40 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet + 35°C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd a diklór-metánt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot éter és pentán 1:3 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot szűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot desztilláljuk, így a kívánt terméket kapjuk, amelynek forráspontja 82— 84 °C/0,5 Hgmm. NMR spektrumadatok (CC14) ppm: 3,6-4,4 [5H, multiplettek (metil- és metiléncsoporton)], 1,2-1,8 [9H, multiplen]. 4. példa 20-Izociano-3-metoxi-pregna-3,5,17 (20)-trién (V. általános képletű vegyidet 3-enolétere) előállítása 6 g 21%-os olajos kálium-hidridet pentánnal mosunk és 20 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,5 °C-os nitrogénatmoszférában, keverés közben 40—50 perc alatt hozzáadjuk 6 g, a 3. példában leírt módon előállított (l-izociano-etil)-foszfonsav-dietilészter 20 ml dimetoxi-metánnal készített oldatát. Az elegyhez ezután 900 mg 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont adunk, a reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután telített nátrium-kloridoldatban öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk és hexán és éter 92:8 arányú elegyével eluáljuk. 915 mg (90,5%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja hexáiból átkristályosítva 114—134 °C. NMR spektrum (CDCh) ppm : 5.20 [1H, széles, (6-heIyzetű hidrogén)], 5.10 [1H, széles, (4-helyzetű hidrogén)], 3.50 [3H, szingulett, (az —OCH3 csoport hidrogénje)], 1.85 [3H, szingulett (a 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje)], 1.22 [3H, szingulett, (a 13-helyzetű metilcsoport hidrogénje)], 0.98 [3H, szingulett, (a 10-helyzetű metilcsoport hidrogénje)]. 5. példa N-(3-oxo-pregm-4,17 (20)-dién-20-il)-formamid (II. általános képletű vegyidet) előállítása 53 mg, a 4. példában leírt módon előállítani 20-izociano 3-metoxi-pregna-3,5,17(20)-trién 5 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadjuk 0,5 ml hangyasav és 5 ml etil-acetát elegyét. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk egy éjszakát, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson hevítés nélkül lepároljuk. A kapott oldat tartalmazza a cim szerinű terméket, amelynek azonosítási adatai a következők : Tömegspektrum: m/e = 341 (M+), 326, 296, 281. IR spektrum: 3400, 1660, 1610 cm-1. NMR spektrum (CDCh) ppm: 8,05—8,25 [1H, széles, (a formilcsoport hidrogénje)], 6,9-7,4 [ 1H, széles, (a nitrogénen levő hidrogén)], 5,75 [1H, széles, (4-helyzetű hidrogén)], 1,85 [3H, szingulett, (a 21-helyzetű metil hidrogénje)], 1,20 [3H, szingulett, (a 10-helyzetű metil hidrogénje)], 0,95 [3H, szingulett, (a 13-helyzetű metil hidrogénje)]. Az oldatot közvetlenül használjuk fel a 2. példa kiindulási anyagaként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
