183655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,9-dioxi-triciklo[4.3.1.o index fönt 3 7 ]dekán-származékok előállítására
1 183 655 2 Találmányunk (I) általános képletű 3/?-(hidroxi-metil)-4a-hidroxi-8/?-aIkoxi-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dékánok (mely képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport) és a 10,11-helyzetben hidrogénezett származékok előállítására vonatkozik. R jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoport. Találmányunk előnyösen olyan (I) általános képletű 3/5-(hidroxi-metil)-4«-hidroxi-8/5-alkoxi-2,9-dioxa-triciklo [4.3. l.O.3-7] dékán-származékok előállítására vonatkozik, melyekben R jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és a 10,11-helyzetű kettőskötés/5-helyzetű metilcsoport kialakítása közben hidrogénezett is lehet. Az (I) általános képletű 2,9-dioxa-triciklo [4.3. l.O.3-7] dékánok és telített származékaik különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek : 3/5-(hidroxi-metil)-4a-hidroxi-8/?-metoxi-10-metillén-2,9-dioxa-triciklo [4.3. l.O.3-7] dekán; 3/?-(hidroxi-metil)-4«-hidroxi-8/?-metoxi-10/5-metil-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dekán; 3/Mhidroxi-metil)-4a-hidroxi-8/?-etoxi-10-metilén-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dekán; 3/?-(hidroxi-metil)-4a-hidroxi-8jí-etoxi-10/?-metil-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dekán; 3/5-(hidroxi-metil)-4a-hidroxi-8/5-butoxi-10/S-metil-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dekán; Korábbi szabadalmi bejelentéseinkben értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező, különösen a központi idegrendszerre újszerű hatást kifejtő 2,9- -dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dékán-származékokat írtunk le; így a 2607 106 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban alvást elősegítő hatású vegyületek kerültek ismertetésre. A mélyalvás és paradoxal-alvás megsokszorozásában jelentkező hatás okának az látszott, hogy a 3-helyzetben metil-, halogén-metil- vagy azido-metil-csoportot tartalmazó más ismert 2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dekán-származékokkal szemben e vegyületek a 3-helyzetben amíno-metil-csoportot hordoztak. Találmányunk célkitűzése előnyösebb, jobb farmakológiái tulajdonságokkal, különösen előnyösebb hatás-profillal, előnyösen az elalvást elősegítő hatással rendelkező új 2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dékánszármazékok előállítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben az ismert 3-metil-, 3-halogén-metil-, 3-azido-metiI- illetve 3-amino-metil-származékok 3-helyzetű hellyettesítőjének megváltoztatásával 3-(hidroxi-metil)-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dékán-származékokat állítunk elő, a kívánt tulajdonságokkal rendelkező új vegyietekhez jutunk. Találmányunk tárgya eljárás a fenti új 2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dékán-származékok előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a motorikus aktivitást gátolják és EEG-n patkányon határozott elalvást elősegítő hatást mutatnak. E vegyületek az adagolás utáni első három órában erősebb ébrenlétgátló hatást mutatnak, mint a következő öt órában, ami arra utal, hogy embereknél a „túlvir, asztás” veszélye csekély. így pl. az (I) általános képletből levezethető 3/5 -hidroxil-metil)-4a-hidroxi-8/5-metoxi-10/?-metil-2,9- -dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dekán az (I') vegyidet egéren fénysorompós ketrecben végzett teszt szerint 0,8 mg/kg dózisban már motilitásgátló hatást fejt ki. Patkányon az elalvást elősegítő dózis 3 órás EEG teszt szerint kb. 2,5 mg/kg. A toxicités egéren i.p. adagolás mellett: LDJ0> 1600mg/kg, ami rendkívül előnyös érték. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek újszerű szerkezetük, erős „alvás-inducer” hatásuk és jó elviselhetőségük révén kielégítik az újszerű altatószerek hatóanyagaival szemben támasztott követelményeket. Az (I) általános képletű új vegyületek és telített származékaik többfajta, sztereokémiái szempontból szelektív eljárás-változattal állíthatók elő, melyeket az A-reakciósémán foglalunk össze. A reakciósémán a 8/5-metoxi-10/5-metil-vegyület kapcsán mutatjuk be a különböző eljárásokat. Találmányunkat azonban természetesen nem korlátozzuk e vegyület előállítására, hanem megfelelő módon a többi (1) általános képletű, s telített vegyület is elkészíthető a vázolt módszerekkel. Kiindulási anyagként minden esetben a didrovaltratumot [ 1 -izovaleriloxi-4-(izovaleriloxi-metil)-6--acetoxí-7-spirooxirano-l ,7a-dihidro-ciklopenta [c] piránt] ill. Valeriana-féteségekből izolált, kb. 70% didrovaltratum-tartalmú összextraktumot alkalmazunk. Az a) eljárás szerint az (1.0) képletű didrovaltratumot jégecet-ecetsavanhidrid-eleggyel történő kezeléssel a megfelelő (1.1) képletű acetohidrinné alakítjuk, melyet metanollal és p-toluolszulfonsavval való reagáltatással (1.2) képletű 3y3-(acetoxi-metil)-4yöacetoxi-8/5-metoxi-10-metilén-2,9-dioxa-triciklo [4.3.l.O.3-7] dékánná alakítunk. A fenti két lépés önmagában az 1 961 433 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban került ismertetésre. Amennyiben metanol helyett más alkoholokat alkalmazunk, a felhasznált alkoholnak megfelelő 8-alkoxi-vegyülethez jutunk (lásd 1 961433 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). A két acetoxicsoport elszappanosítása (pl. vizes vagy vizes-alkoholos alkálifém-hidroxid-oldattal vagy kálium-karbonáttal metanolban történő kezelése) után a dihidroxi-10-metilén-vegyülethez jutunk, illetve a reakciósémában ismertetett módon — a 10/?-metil-végtermék előállítása esetén — a 10,11-kettőskötés hidrogénezése (pl. hidrogénnel Raney-nikkel katalizátor és erős szervetlen bázis jelenlétében történő hidrogénezéssel) a két acetoxicsoport egyidejű elszappanosítása mellett az (1.3) képletű dihidroxi-vegyületet kapjuk. Ezután a 4/5-hidroxi-csoportot szelektíven (pl. króm-trioxiddal, előnyösen piridin-klór-kromáttal) oxidáljuk és a megfelelő (1.4) képletű ketont kapjuk. Az ily módon nyert 4-on-vegyületet komplex fém-hidriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel, előnyösen nátrium-bór hidriddel) szelektíven a kívánt (1.5) képletű 4/5-hidroxi-vegyületté redukáljuk. A b) eljárás szerint az (1.0) képletű didrovaltratumot metanolban jód-hidrogénsavval reagáltatjuk (lásd: 2 129 507 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat) és ily módon közvetlenül a (2.1) képletű 3/5-(jód-metil)-4/5-acetoxi-8/5-metoxi-2,9- -dioxatriciklo [4.3.l.O.37] dékánhoz jutunk. A felhasznált alkoholtól és halogén-hidrogénsavtól függően — a 2 129507 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratban foglaltaknak megfelelően 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
