183652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek előállítására
1 183652 2 A találmány tárgya eljárás a gyógyászatban használható, új, biciklusos vegyületek előállítására. Számos aminosav-származék ismeretes, melyek az angiotenzin átalakító enzimre gyakorolt gátló hatás folytán mutatnak vérnyomáscsökkentő hatást (például a 116457, 136117, 12372, 38 382és81845 számú japán szabadalmi bejelentések és az ezeknek megfelelő 4105776, 4053 651 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés, valamint a 2000508 számú angliai szabadalmi bejelentés és a 9183 és 12401 számú európai szabadalmi bejelentések). A találmány szerinti vegyületek a vázszerkezetben különböznek ezektől az ismert vegyületektől és emellett nagyobb angiotenzin átalakító enzim gátló illetve vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A találmány szerinti előállított (I) általános képletű, új, biciklusos vegyületekben, valamint azok sóiban R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy amino-(4 szénatomos)-alkil-csoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy benziloxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, mely lehet szubsztituálatlan vagy 1—3 halogénatommal, 1—4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituált a benzolgyűrűn, R6 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy monoalkilaminocsoport, amelyben az alkil rész 1—4 szénatomos, és m és n jelentése 1 vagy 2, L jelentése L-konfiguráció, * jelentése S- vagy R-konfíguráció, ha a megfelelő szénatom aszimmetrikus. R1 és R2 jelentésében az 1—4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxivagy izopropoxicsoport. Ha R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, az lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil és a terc-butil-csoport. Az R4-hez tartozó aminoalkilcsoport 4-aminobutil-csoport lehet. Az R5 által képviselt 1—4 szénatomos alkilcsoportok hasonlóak azokhoz, amelyeket az R3-mal kapcsolatban említettünk. Az R5 által képviselt aralkilcsoportok közül megemlítjük a 7—10 szénatomszámú fenil-alkil-csoportokat (melyekben az alkilrész 1—4 szénatomos), mint például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, a-metil-benzil-, a-etil-benzil-, a-metil-fenetil-, /?-metil-fenetil- és a /?-etil-fenetil-csoport. Az említett fenil-alkil-csoportok fenil része adott esetben 1—3 szubsztituenst is tartalmazhat. Ilyenek például a halogénatom (pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport (pl. metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoport), az 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi, vagy metilén-dioxi-csoport), továbbá hidroxilcsoport. Az ilyen szubsztituált fenil-alkil csoportokra példák az alábbiak: 2-(4-klórfenil)-etil-, 2-(4-hidroxifenil)-etil-, 2-(4-metoxifenil)-etil-, 2-(3,4--dimetoxifenil)-etil-, 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-, 3,4-dimetoxibenzil-, 3,4-metilén-dioxifenil-etil-, 2-(ptotil)-etil, 2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-etil-, 3,4-metilén-dioxibenzil-, 3,4,5-trimetoxibenzil-, 4-etilbenzil- és a 4-klórbenzil-csoport. Az R6 által képviselt 1—4 szénatomszámú alkoxicsoportok például metoxi, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoport, az alkilamino-csoport pedig, (amelyben az alkil rész 1—4 szénatomszámú) az olyan mono-alkilamino-csoportok tartoznak, mint például a metilamino-, etilamino-, propilamino-, butilamino-csoport. A (I) általános képletű vegyületek sóihoz a gyógyászatiig elfogadható sók tartoznak, például szervetlen savakkal alkotott sók, mint a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok és foszfátok; továbbá szerves savakkal alkotott sók, például acetátok, tartarátok, citrátok, fumarátok, maleátok, toluol-szulfonátok és metán-szulfonátok. A fémsók közül megemlítjük a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsókat; a bázisokkal alkotott sók közül pedig a trietilamin, guanidin, ammónium, hidrazin, kinin és a cinkonin sókat. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok a vegyületek előnyösek, amelyekben R1 és R2 jelentései hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy amino-alkil-csoport (amelyben az alkil rész 1—4 szénatomszámú,) R5 jelentése fenetilcsoport, Rá jelentése 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport és m illetve n értéke 1, vagy az olyan (I') általános képletű vegyületek, amelyben R4' jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R5' jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenil-alkil-csoport (amelyben az alkil rész 1—4 szénatomszámú) és R6' jelentése hidroxilcsoport, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Az (I') általános képletű vegyületben az R4', R5' és R6' az R4, R5 és az R6-nak felel meg. A találmány szerinti vegyületek közül különösen az N-(l-etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin és ennek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy például valamely (II) általános vagy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben a szimbólumok jelentései a fentiek, valamely (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R5 és R6 jelentései a fentiek, reduktív körülmények között kondenzálunk. Az említett reduktív körülmények közé tartoznak az olyan reakciók, mint katalitikus redukció, ahol katalizátor gyanánt valamely fémet, például platinát, palládiumot, Raney nikkelt, vagy ródiumot, illetve ezek elegyét használjuk alkalmas hordozók kíséretében; valamely fém-hidriddel történő redukció, például lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel; fém nátrium, vagy fém magnézium és valamely alkohol alkalmazá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
