183636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexigén hatású peptidek előállítására
1 183 636 tért kromatográfiásan szilikagélen tisztítva. Az így nyert termék ezután az alküészterből egy megfelelő alkil-amid előállítása céljából egy megfelelő alkü-aminnal kezelhető, karboxi-végcsoportos alkil-amidot kapva. Itt is figyelembe kell venni, hogy az adott esetben a hisztidfl-részben jelenlevő dinitro-fenil- vágj* tozilcsoport ennél a reakciónál lehasad. Az így kapott védett alkil-amid megmaradt oldallánci védőcsoportjait azután a korábbiakban említett eljárások valamelyikével, például cseppfolyós ammóniában fémnátriummal vagy pedig hidrogén-fluoriddal véglett kezelés útján távolijuk el. A kívánt pepiidnek a gyantahordozóról való eltávolítását végezhetjük ammónium-hidroxiddal végzett kezelés útján, a megfelelő amidot kapva, vagy pedig hidrogén-fluoriddal és anizollal, a megfelelő szabad sav képződése közben. A C helyén 2-amino-hidroxi-etilcsoportot (Gly-ol) hordozó (I) általános képletű peptidek előállíthatok egy A—B-dipeptid-gyanta 2-amino-etanollal végzett hasítása útján. Itt is figyelembe kell. venni, hogy az adott esetben a hisztidü-részben jelenlevő dinitro-fenil- vagy tozilcsoportennek a kezelések a során lehasad. Az (I) általános képletű peptidek — miként említettük - értékes és hosszantartó gyógyászati hatásúak, mégpedig étvágycsökkentő, a gyomor- és hasnyálmirigynedvek kiválasztását gátló és a központi idegrendszert aktiváló hatásúak. Az (I) általános képletű vegyiiletek étvágycsökkentő és anorexigén hatását egereken, patkányokon vagy kutyákon olyan etetési kísérletekkel határozhatjuk meg, amelyek hasonlóak a Trygstad és munkatársai, illetve a Reichelt és munkatársai korábban említett publikációiban ismertetettekhez. Az (I) általános képletű peptídeknek a gyomor-, és hasnyálmirigynedvek kiválasztására gyakorolt gátló hatását el nem kábított patkányokon vagy előnyösen el nem kábított kutyákon nyelőcső-, gyomor- és hasnyálmirigy-fiszíulákkal vagy — a kutyájc esetében — Heidenhain-táskákkal a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel állapíthatjuk meg: Babkin, B. P. „Secretion Mechanism of Digestive Glands” (2. kiadás; megjelent 1950-ben a B. P. Hoeber New yorki kiadó gondozásában) — idézi a ..Physiology” c. könyv az 542 — 544. oldalakon (a könyv 1963-ban az E. Selkurt, Little, Brown és Company bostoni kiadó gondozásában jelent meg); Olbe.L: „Gastrpenterology ”, 32. 460 (1959); Antin és munkatársai: Journal of Comparative and Physiological Psychology, 89. 784 (1975) és Liebling és munkatársai: ibid, 89. 955 (1975). Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi idegrendszerre kifejtett hatása, különösen a neurotrop hatásúak vonatkozásában jelentkező jellegzetes hatásspektrumuk a központi idegrendszerrel kapcsolatos farmakológiai tesztek egész sorozatában vizsgálható. E teszteket, ismertető szakirodalmi publikációkként a következőket említhetjük: Kastin, A. J., Olson, R. D., Schally, A. V. és Coy, D. H.: life Sciences, 25, 401 (1975); Prange, A. J.,Breese, G.R., Cott, J.M., Martin, B.R., Cooper, B.R., Wüson, I.C. és Plotnikoff, N.P.: Life Sciences, 14, 447 (1974); és Brown, M. és Vale, W.: Endocrinology, 96, 1333 (1975). Az egerek, patkányok és kutyák étvágycsökkentő vagy anorexigén hatás, illetve a gyomor- és/vagy hasnyálmirigynedv kiválasztásával kapcsolatos gáüó hatás meghatározására azért előnyös állatok, mert számos esetben az állatkísérletek és az embereken végzett klinikai kísérletek között kiváló párhuzamosság figyelhető meg, például folyékony étrenddel szabályozott orális vagy intragasztriális táplálás alá vont embereknél [üyen vonatkozásban a következő szakirodalmi publikációkra hivatkozunk: Jordan, H. A. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 68. 498 (1969): Bray, G. A. és Greenway, F. L.: Clinics in Endocrinology and Metabolism, 5. 455 (1976) és Janowitz, H.D. „Role of gastrointestinal tract in regulation of food intake” c. cikke a „Handbook of Physiology” c. könyv (1967-ben Code, C. F. és Heidel, W. szerkesztésében az American Physiological Society gondozásában Washingtonban jelent meg) 6., „Alimentary Canal” c. fejezetében]. Az (I) általános képletű peptidek étvágycsökkentő és anorexigén hatása patkányok alkalmazásával vizsgálható. A patkányokat ejőszeretettel alkalmazzák kísérleti állatként olyan gyógyászati hatóanyagok hatásának bizonyítására, amelyek a táplálékfelvételt gátolják. Számos szerző állapította meg a patkányok és az ember közötti párhuzamosságot; lást üyen vonatkozásban Bray, G. A. megállapításait a „The Obese Patient” c. kötetben [ez a kötet a .^Major Problems in Internal Medicine” c., 1976- ban a W. B. Saunders Company (Phfladelphia, London, Toronto) kiadó gondozásában megjelent könyv 9. kötete]. E kötet 9., „Drug Therapy for the Obese Patient” c. fejezetében a „Pharmacology — Effects on the Central Nervous System” c., részénél a 364. oldalon a 9—4. táblázatban olyan adatok találhatók, amelyek többek között patkányoknál egy sor aneroxigén gyógyászati hatóanyag hatására bekövetkező táplálékfelvétel-csökkenést igazolnak. A ,.Clinical Use of Anorectic Drugs” c. résznél a 369. oldalon a 9—7. táblázatban megmutatják, hogy a 9-4. táblázatban említett gyógyászati hatóanyagok klinikai alkalmazásra is megfelelőek. Az előzőekben említett tulajdonságok alapján az (I) általános képletű peptidek tehát alkalmasak az állatgyógyászatban szopós állatok, ületve az embergyógyászatban az ember kezelésére. Étvágycsökkentő és anorexigén tulajdonságaikra tekintettel az (I) általános képletű peptidek alkalmasak a túlzott zsiradékigény kezelésére, beleértve a testsúlynak operáció előtti csökkentését is, amelyre gyakran szükség van kövér testű betegeknél nagyobb műtéti beavatkozást megelőzően. Tulajdonságaik folytán az (I) általános képletű peptidek felhasználhatók más olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyek szükségessé teszik a táplálékfelvétel és a testsúly csökkentését, mint például a cukorbetegség és a keringési zavarok meghatározott változatai esetén. A gyomomedv és a hasnyálmirigyváladék kiválasztására kifejtett gátló hatásukra tekintettel az (I) általános képletű peptidek alkalmasak olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyek gyomorsavat vagy gasztrint, pepszint vagy hisztamint termelő gyomor- és/vagy hasnyálmirigyhiperszekrécióval függnek össze, mint például a nyombélfekély vagy az akut nakreatitisz. ' Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi idegrendszerre kifejtett hatása olyan neurotróp hatásprofilt mutat, amely szignifikánsan különbözik a triciklusos depressziógátlók és a szokásos egyéb üyen hatású hatóanyagok hatásprofiljától. A Központi idegrendszert aktiváló hatásuk alapján az (I) általános képletű peptidek értékes hatóanyagok agysérülésekből eredő tudatzavarok vagy kóma kezelésében, például cerebrális sérülések vagy tumorok, súlyos fagyásos esetek vagy bizonyos posztoperációs állapotok kapcsán. Hatásosak továbbá olyan 2 5 10 15 20 25 30 f 35 40 45 50 ! 55' e 60 C 65 5
