183602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékainak előállítására
1 183 602 2 ban, így befecskendezésre alkalmas vízben, természetben előforduló növényolajban, így szezámolajban,kókuszdióolajban, fóldimogyoró-olajban, gyapotmagolajban és hasonlókban, vagy valamely szintetikus zsíros vivőanyagban, így etiloleátban és hasonlókban oldjuk vagy szuszpendáljuk. Kívánt esetben puffer-anyagokat, tartósító anyagokat, antioxidánsokat és hasonló anyagokat is vihetünk be a készítményekbe. A találmány szerinti eljárást a "következőkben példákon is bemutatjuk. I. példa 2- [2-( {1 -/etoxikarbonil/- 3-fenilpropil j amino)-l-oxopropil] -I,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 2-[2-( { l-)etoxikarbonil/-3-fenilpropil | amino)-loxopropil )-1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7- dime to xi - 3 - izokin olinkarbonsav-fenilmetilészter (S,S,S) hidrokloridjának 0,0079 mól-nyi mennyiségét feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban és katalitikusán debenzilezzük hidrogénnel 0,5 g 20%-os Pd/szén katalizátor használata mellett kis nyomáson. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a terméket 10-szeres mennyiségű éter hozzáadásával kicsapjuk viszonylag nem higroszkópos szilárd anyag alakjában. Ily módon 3,7 g terméket kapunk, amely 88%os kitermelésnek felel meg. Op. 120-140 °C. (tlc = vékonyréteg-kromatográfia: 20% MeOH-CHCl3 (Si02 ) egy folt. Rf: 0,5-0,7; [a]2^ =+ 31,6° (1,05= EtOH). Analízis C27H34N207. HC1.H20 képletre Számított: C 58,63; H 6,74; N5,07% Talált : C 58,59; H 6,48; N 5,06% A kiindulási anyagként használt fenti nem kristályos kiindulási diészter-hidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy 5,54 g (0,0079 mól) maleátsót (amelyet az 5. példában ismertetett módon állítunk elő) feleslegben vett telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezelünk, a szabad bázist 50/50 arányú éter/etilacetát-eleggyel extraháljuk, az így kapott oldatot feleslegben vett hidrogén-kloriddal kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2. példa 2- [2-({ 1 -/etoxikarbonil/-3-fenolpropil I aminoj-1 -oxopropil! -1,2,3,4- tetrahidro -3 -izokinolin karbonsav-hidraklorid - h idrát fS, S Sj A módszer: debenzilezés A 6. példa szerint előállított 2-[2-({ l-/etoxikarbonil/-3- fenilpropil | amino)-l-oxopropíl]-l,2,3,4-tetrahidro-3- izokinolinkarbonsav-fenil-metil-észter-maleátot (S,S, S) katalitikusán debenzilezzük az 1. példában leírt módon. A kapott tennék 105 -120 “C-on olvad, kitermelés 56%; tlc(20% MeOH-CHClj/SiOj ) egy folt Rf: 0,5 -0,6; [a]” = + 10.9° (1,03% EtOH). Analízis C2sH30N2Os. HC1. H20 képletre Számított: C 60,90; H 6,75; N 5,68% Talált : C 61,00; H 6,37; N 5,59% B módszer: 1,1-dimetil-etil-észter lehasítás 100 g mennyiségű trifluorecetsavat hozzáadunk 11,6 g (0,023 mól) 2-[2-( Jl/etoxikarbonil/-3-fenilpropilj amino) -1 - ox opropil ] -1,2,3,4 - tét rah diro - 3 - izokin olinkarbonsav-l,l-dimetilészter (S,S,S) vegyülethez (amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő). Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. A keletkező oldatból a trifluorecetsav legnagyobb részét rotációs bepárlóban eltávolítjuk, majd 2x50 ml THF-t adunk a maradékhoz és rotációs bepárlás útján a maradék trifluorecetsavat is eltávolítjuk. A kapott olajat körülbelül 400 ml száraz éterben oldjuk és a hidrokloridot úgy kapjuk, hogy az oldathoz hozzáadjuk 1,0 g(feleslegben vett) száraz hidrogénklorid 20 ml száraz éterrel készített oldatát. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és száraz éterrel mossuk, majd a szűrőpogácsát körülbelül 250 ml vízben oldjuk. Az oldatot celiten átszűrjük és fagyasztva szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk parciális hidrát alakjában 10,0 g mennyiségben. Kitermelés 90%, olvadáspont 113-120 °C. Analízis C2sH30N2O5. HC1. 3/4 H20 képletre Számított: C 61,55; H 6,70; N 5,74% Talált : C 61,51; H 6,49; N 5,70% 3. példa 2 [2-}/- karboxi- 3 - fenilpropil/amino /-1 -oxopropil ]-l,2, 3,4 -tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S.S,S) 0,553 g (0,001 mól) 2-[2-(j l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil ! -amino)-1 -oxopropil]-l ,2,3,4-tetrahidro-6,7- dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S, S,S) (amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő) 4 ml (0,004 mól) 1 n nátríum-hidroxid és 4 ml metanol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk 20 óra hosszat. A reakcióoldatot 5 ml 1 n hidrogénklorid-oldathoz adjuk és utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék vizet eltávolítjuk oly módon, hogy kétszer egymás után hozzáadunk és csökkentett nyomáson eltávolítunk 25 — 25 ml etanolt. A maradék szerves részét 0,5 ml metanolban oldjuk, 30 ml kloroformot adunk hozzá és az oldatot nátriumszulfát felen szárítjuk, aktívszénen szűrjük és betöményítjük, így 0,45 g terméket kapunk. Az amorf anyagot 20 ml tetmhidrofuránban oldjuk és 100 ml étert adunk az oldathoz. Ily módon 0,4 g fehér színű szilárd anyagot csapunk ki, amely a kívánt termék Op. 145-170 °C. Kitermelés 80%; tlc (20% MeOHCHC13/Si02). Rf: 0,1 ; [a)” = +37,8° (1,09% MeOH). Analízis C25H30N2O7. HC1. H20 Számított: C 57,19; H 6,34; N 5,34% Talált : C 57,17; H 6,10; N 5,51% 4. példa 2-[2-\/l- karboxi - 3-fenilpropilfamino\-1 -oxopropil j-1,2, 3,4- tetrahidro -3- izokinalinkarbomav-hidroklorid -hemihidrát fS.S.SJ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
