183594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-metoxi-vinkamon előállítására
1 183 594 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 11-metoxi-vinkamon — mely képletben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport — előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletű halogén-vinkaminsav-észtert — mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező, R3 je- 7 lentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése 11-helyzetű brómatom — valamilyen katalitikus mennyiségű egy vegyértékű réziont tartalmazó só jelenlétében valamely R'-OMe általános képletű alkálifém-alkanoláttal — mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és Me jelentése alkálifématom — reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületek egyrészt önmagukban is biológiailag aktívak, nevezetesen értágitó hatással rendelkeznek, másrészt értékes kiindulási anyagok egyéb gyógyhatású eburnán-vázas vegyületek előállítási eljárásában. Az I általános képletű vegyületek újak, kivéve az I általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (-)-vincinont, mely olyan I általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R2 jelentése a-helyzetű etilcsoport R1 jelentése metilcsoport és R'O-csoport az eburnánváz 11-es helyzetéhez kapcsolódik, valamint a hidrogénatom is a-helyzetű. A (-)-vincinon a Vinca minorban előforduló alkaloid [Tetrahedron Letters 15, 1805—1806 (1968)], szintetikus előállítása a Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 93 (1979) cikk szerint úgy történik, hogy a (-)-vinkamont nitrálják, a nitrálás kitermelése 77%, a kapott 11 nitro-vinkamont redukálják, a redukció kitermelése 80%, a kapott 11-amino-vinkamont diazotálják, majd a diazóniumsót ismert módon, izolálás nélkül 11-hidroxi-vinkamonná alakítják, az átalakítás kitermelése 50 %, a kapott 11-hidroxi-vinkamont diazometánnal reagáltatják és így 30%-os kitermeléssel kapják a (-)-vincinont. Az 5 lépéses szintézis összkitermelése mindössze 9,2%. Azt találtuk, hogy ha a II általános képletű halogén-vinkaminsav-észter származékokat egy alkalmasan választott katalizátor jelenlétében valamilyen, a molekulába bevinni szándékozott R'O általános képletű alkoxi-csoportnak megfelelő R'-OMe általános képletű alkálifém-alkanoláttal reagáltatjuk, egyetlen lépésben mintegy 66%-os kitermeléssel állíthatjuk elő az I általános képletű alkoxi-vinkamon-származékokat. A találmány szerinti eljárásban szereplő vegyületek általános képleteiben R3 1—4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelenthetnek, éspedig metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelenthet. A kiindulási II általános képletű vegyületeket például a 2036732 sz. nagy-britanniai és a 178702 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű vegyületek és az R'-OMe általános képletű alkálifém-alkanolát reakciója esetén katalizátorként valamilyen egyvegyértékű réziont tartalmazó szervetlen sót használhatunk. Ilyenek lehetnek a réz(I)-jodid, réz(I)-rodanid, réz(I)-klorid, réz(I)-bromid stb., előnyösen a réz(I)-jodid. A reakcióban oldószerként az R'-OMe általános képletű alkanolátnak megfelelő R'-OH általános képletű alkanolt és dimetil-formamidot használhatunk. A reakciót 25—140 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az R'-OMe általános képletű alkanolátokat 3—15, a réz(I)-sókat 0,5—4 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk a kiin- 5 dulási II általános képletű vegyületre számítva. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa 10 (-)-Vincinon [(-)-11-metoxi-vinkamon] 0. 12.g (5,21 mmól) fém nátriumot 1,6 ml abszolút metanolban nitrogén atmoszférában oldunk. Az ol■ dathoz 2,5 ml abszolút dimetil-formamidot és 0,25 g (1,31 mmól) réz(I)-jodidot, majd 0,20 g (0,46 mmól) ( + )-l 1-bróm-vinkamint (178 702 magyar szabadalmi leírás) adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában állandó keverés közben 1,5 órán át 110°C-on tartjuk. Lehűlés után az elegyet 7 ml jeges vízre öntjük, 5 ml etilacetáttal összerázzuk és a szervetlen csapadékot szűrjük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat kétszer 3 25 ml vízzel rázzuk össze, a szerves réteget szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 1 ml metanolból kristályosítjuk. így 0,10 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. JU Kitermelés: 66%. Olvadáspont: 168—170 °C (metanolból). [Irodalmi olvadáspontok: 161—162 °C (acetonból) (Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 93, 1979. 168—169 °C (Tetrahedron Letters, 1968, 1805.), 169—170 °C (Collect. Czech. 35 Chem. Commun. 29. 447, 1964)]. IR(KBr): 1700 (laktám CO); 1620 cm-' (aromás). MS m/e (%): 324 (M+, C20H24N2O2, 100); 323 (80); 296 (12); 295 (26); 294 (8,8); 293 (8,3); 267 (18); 254 (20); 252 (8,3): 197 (9,4). 40 [a]D = —112,2°; [a]546 = —137,7° (c = 0,70; kloroform). [Irodalmi forgatás: [a]D = —107° (c = 0,37; kloroform) (Bull. Soc. Chim. Belg. 88. 93, 1979.), [o]d = —118° (Tetrahedron Letters, 1968, 1805.)]. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 11-metoxi-vinkamon — mely képletben R' jelentése metilcsoport, R2 jelen-50 tése etilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű halogén-vinkaminsav-észtert — mely képletben R2 jelentése az 1 általános képletnél megadottal egyező, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport és X jelentése 11-helyzetű 55 brómatom — valamilyen katalitikus mennyiségű egyvegyértékű réziont tartalmazó só jelenlétében valamely R'-OMe általános képletű alkálifém-alkanoláttal — mely képletben R' jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és Me jelentése alkálifématom — 60 reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy oldószerként valamilyen R'-OH általános képletű alkanolt — mely képletben R' jelentése az 1. igénypontban megadottal egye-65 ző — és dimetil-formamidot használunk. 2 1 db ábra
