183555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfanoil benzamid előállítására
1 183 555 2 húzódásokat 50%-ban gátló dózis 0,2 mg/1 nagyságrendű. — A benzamid-származék patkányokon védőhatást fejt ki a szerotonin gyomorfekélyt keltő hatásával szemben. Az 50%-ban hatásos dózis (ED50) szubkután adagolás esetén 3 mg/kg nagyságrendű. — Az új vegyület csökkenti a patkányok lábán 0,01 mg szerotoninnal kiváltott ödéma méretét (a szerotonint intraperitoneális injekció formájában adtuk be). A vegyület ED50-értéke intraperitoneális injekciós adagolás esetén 4—6 mg/kg nagyságrendű, orális adagolás esetén pedig 200 mg/kg. Az új vegyület és a hisztamin lehetséges kölcsönhatásait altatott kutyák artériás vérnyomásának mérésével és izolált tengerimalac-ileumon végzett kísérletekkel vizsgáltuk. Ezekben a kísérletekben nem észleltünk antihisztamin-hatást. Az új benzamid-vegyület farmakológiai hatásspektrumának felmérése alapján megállapítható, hogy ez a hatóanyag egyrészt antiszerotonin-hatással rendelkezik, másrészt a vérkeringésre hat. Ezek alapján várható, hogy az új benzamid-származék alkalmas lesz a migrén kezelésére, ugyanis ez az a jellegzetes kórterület, ahol adrenerg és szerotoninerg ingerületátadások révén vazomotoros rendellenességek lépnek fel (a szerotonin egyéb mechanizmusok révén is közrehathat a migrén kialakulásában). A klinikai vizsgálatok eredményei teljes mértékben igazolták e feltevés helyességét. Az első klinikai vizsgálatsorozatban a szervezetbe be nem hatoló módon, az agyi verőerek lüktetésének mérésével feltártuk a migrénes betegek agyi hemodinamikáját. A felvett grafikonok még két roham közötti állapotban is állandó eltérést mutattak az egészséges kontrollokétól, így objektiven meghatározhattuk, hogy a beteg valóban migrénben szenved-e vagy sem. A migrénes betegeknek a találmány szerint előállított benzamid-származékot adtuk be, és a hatóanyag felszívódása után ismét grafikont vettünk fel az agyi verőerek lüktetéséről. Egyetlen 100 mg-os intramuszkuláris hatóanyagdózis beadásakor a felvett görbe 2 órán át a normalizálódás felé változik. Ez a hatás 3 héten át adagolt napi 150 mg-os orális dózisokkal fenntartható. Annak ismeretében, hogy a találmány szerint előállított benzamid-származék alkalmas a migrénes betegek agyi hemodinamikájában fellépő rendellenességek korrigálására, a következő további klinikai vizsgálatokat végeztük: 1. Keresztirányú kettős vakpróba-módszerrel összehasonlító kísérleteket végeztünk, összehasonlító anyagként az orvosi gyakorlatból ismert és migrén kezelésére alkalmazott oxetoront használtuk fel. A kísérletbe 63 migrénes beteget vontunk be. A két kezelést 30 napig végeztük, az egyes kezelések közé megfelelő szünetet iktattunk be. A benzamid-vegyületet 150 mg-os napi dózisokban, az oxetoront pedig a szakirodalomban javasolt 120 mg-os napi dózisokban adtuk be. Az eredmények elemzésével — a gyógyászati hatást és a kezelés tolerálhatóságát egyaránt figyelembe véve — megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított benzamid-vegyület statisztikusan kedvezőbb hatást biztosít az oxetoronnál (P < 0,05). 2 Egy újabb kísérletsorozatban a találmány szerint előállított benzamid-vegyületet pizotifennel (a migrén alapkezelésében felhasznált, anti-hisztamin- és antiszerotonin-hatású anyaggal) hasonlítottuk össze. A kísérletsorozatba 17 olyan beteget vontunk be, akik rendszeresen ismétlődő, valódi migrénes rohamokban szenvedtek, és a kezelés hatását az 1 hónap alatt fellépő iohamok számának és erősségének alapján értékeltük A találmány szerint előállított benzamid-származékot orális úton, napi három alkalommal, 150 mg-os napi dózisban adtuk be. A pizotifent szintén orálisan adagoltuk a kezeléshez javasolt emelkedő dózisokban (3 napig naponta egyszer 0,73 mg, 3 napig naponta kétszer 0,73 mg, 24 napig naponta háromszor 0,73 mg). A betegeket véletlenszerűen osztottuk be a kísérleti csoportokba. Az eredmények alapján megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított benzamid-származék a vizsgált második összehasonlító anyagnál is hatásosabb (P < 0,02). 3. 80 beteg bevonásával nyílt vizsgálatot végeztünk. A betegeket ambulánsán kezeltük. A betegek napi 150 mg benzamid-származékot kaptak naponta három rés2letben. A kezelés a betegek 79%-ánál sikeres volt, és a „járult kos” migrén különösen súlyos eseteiben a javulás a beteg társadalmi életében is kedvező változásokhoz vezetett. A kezelés általános tolerálhatósága igen jó vob. A fentiek alapján megállapítható, hogy a találmány sze: int előállított benzamid-származék a gyógyászatbar a migrén alapkezelésére használható fel. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű N(-l-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy adott esetben 2-metoxi-4-acetamino-benzoesav-metilészterből előállított 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat egy halogénhangyasav-alkilészterrel reagáltatunk, majd a kapott vegyes észtert N-allil-2-aminometil-pirrolidinnel kezeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-metoxi-4-acetamino-benzoesav-metilészterből kénsavas, metanolos, foszforpentakloridos és metilamino: kezeléssel, majd ezt követő hidrolízissel előállított ?.-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat használunk fel. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerin‘i eljárással előállított (I) képletű N-(l-alliî-2-pirrolid nil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfamoil-benzamidot a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 db ábra 5
