183515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,1-benzoxazin-2-on-származékok előállítására
1 183515 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 3,]-benzoxazin-2-on-származékok és savaddíciós sóik, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 26 09 645 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, valamint a 0 008 653 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés heterociklusos csoporttal szubsztituált feniletanolaminokat ismertet; az ismert vegyületek broncholitikus, görcsoldó és vérnyomást csökkentő hatásúak. Az I általános képletben Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, R4 hidrogénatomot, Rj és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R7 (a) általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, Rs fluor-, klóratomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkiltío-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metil-szulfonil-amino-csoportot, amino-szulfonilcsoportot vagy -CONHRn vagy -OR12 általános képletű csoportot képvisel, és ezekben a csoportokban R9 hidrogén-, fluor-, klóratom vagy -OR12 általános képletű csoport, Rio hidrogén-, klóratom, amino-, metil- vagy metoxicsoport, Rn hidrogénatom, metil-, etil- vagy hidroxi-etil-csoport, R,2 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos alkilj-karbonil- vagy fenil-metil-csoport, n értéke 1, 2 vagy 3. Ha az említett szubsztituensek alkilcsoportot jelentenek vagy tartalmaznak, ez az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport. A fenti meghatározás keretein belül kiemeljük a következő jelentéseket: Rí és R2 metilcsoport és metilcsoport, vagy metílcsoport és hidrogénatom, R3 hirogénatom, hidroxilcsoport, metoxicsoport, R5 és Re metilcsoport és metilcsoport, metilcsoport és hidrogénatom, vagy hidrogénatom és hidrogénatom, R7 a fent megadott jelentés, R hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, Rg fluoratom, kióratom, metilszulfonil-amino-csoport, 1—2 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-szulfonilcsoport,-CONHRn vagy -OR!2 általános képletű csoport, R9 hidrogén-, fluor-, klóratom, -OR12 általános képletű csoport, Rio hidrogén-, klóratom, metil-, metoxi-, aminocsoport, Rí 1 hidrogénatom, metil-, etilcsoport, Ri2 hidrogénatom, fenil-metil, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, n értéke 1 vagy 2. A találmány szerint előállított vegyületek racemátok, diasztereomer antipód párjaik, valamint az egyes enantiomerek alakjában szabad bázisként vagy savaddíciós sókként fordulhatnak elő. Az I általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. a) Egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, R,—R6, Rs—Rio és n a fenti jelentésű — redukálunk. Redukálószerként előnyösen komplex hibridek, elsősorban nátriumbórhidrid vagy hidrogén és hidrogénező katalizátor szolgálhat. Katalizátorként különösen platinát, palládiumot, és nikkelt használhatunk. b) Egy III általános képletű aminovegyületet — ebben a képleten n és R,—R<, a fenti jelentésű — egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R8, Ro és Rio a fenti jelentésű és R’ Va vagy Vb általános képletű csoportot jelent, ahol Rn 1—4 szénatomos alkilcsoport, R a fenti jelentésű — reduktívan alkilezünk. A reduktív alkilezéshez redukálószerként komplex hibridet, előnyösen nátriumbórhidridet, nátrium-cianobórhidridet, vagy katalitikus hidrogénezést, előnyösen platina, palládium és nikkel katalizátor jelenlétében alkalmazunk. A III általános képletű amin és a IV általános képletű félacetál, illetve karbonilvegyület reagáltatásakor részben vagy teljesen VI általános képletű Schiff-bázis kápződik közbenső vegyületként. Az említett redukálószerekkel a redukció függetlenül attól megy végbe, hogy a Schiff-bázis hogyan és milyen mennyiségben képződik. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R9 hidroxil-csoportot jelent, egy VII általános képletű vegyületről — ebben a képletben n, R és Ri—Ré, Rs, Rio a fenti jelentésű és Ru benzilcsoportot, alkil-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoportot jelent — az Ru jelű védőcsoportot lehasítjuk. Olyan VII általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében R8 fenil-metoxi- vagy alkil-karbonil-oxi-csoport, egyidejűleg ezek a csoportok is lehasíthatók, így Rs hidroxilcsoporttá alakul. Ezzel az eljárással előállított vegyületek a VIII általános képlettel ábrázolhatók. A benzilcsoport lehasítása katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen platina, palládium vagy nikkel-katalizátor jelenlétében történik. Az acilcsoportokat híg savval vagy híg lúggal, például híg nátrium-hidroxidoldattal való elszappanosítással távolítjuk el. d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az (a) általános képletű csoportban R8 -CONHRn általános képletű csoportot jelent, egy IX általános képletű vegyületet — ebben a képletben n, R, Ri—IC, R5, Rs, R9 és Rm a fenti jelentésű, és Rn kevés szénatomos alkil- vagy fenil-alkilcsoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy X általános képletű aminnal — ebben a képletben Rn a fenti jelentésű — reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
