183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
1 183511 2 9. példa a) 3’-Benziloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil)-terc-butil-amino)-acetofenon hidroklorid. 3,2 g (0,006 mól) 3’-benziloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon és 2,2 g (0,013 mól) N-benzil-N-terc-butil-amin 100 ml acetonnal készült oldatát 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a maradékhoz dietil-étert adunk, és a kivált N-benzil-terc-butil-amin-hidrokloridot kiszűrjük. A szüredéket etanolos sósavval megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kristályos csapadékot két ízben vízzel, egyszer diizopropiléterrel mossuk. Kitermelés: 0,7 g. NMR-spektruma (CDCl3):<íppm: 1,4 (s, 9H), 1,75 (s, 9H), 4,7 (m, 4H) 5,1 (s, 2H), 7,5 (m, 17H). b) [3’-Hidroxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxil-fenil-]-2-terc-butil-amino-etanol-hidroklorid. 0,6 g 3’-benziloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2- -(N-benzil)-terc-butil-amino-acetofenon-hidrokloridnak 100 ml etanollal készült oldatához 0,1 g, 20°/o-os palládium-szenet adunk, és az elegyet 50 °C-on és 345 kPa nyomáson 20 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket bépárolva olajat kapunk, amely hamarosan kristályosodik. Izopropilalkohol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyületet NMR-spektrummal és HPLC-vel azonosítottuk. Kitermelés: 0,3 g. HPLC tisztasága: 98,3%. NMR-spektruma: (CDCI3) <5ppm: 1,45 (d, 18H); 3,2 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7,5 (m, 7H). A kiindulási anyagként használt 3’-benzoiloxi-5’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenont a következő módon állíthatjuk elő. 3-Benziloxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-acetofenon 7.5 g (0,03 mól) 3-benziloxi-5 hidroxi-acetofenon és 7,9 g (0,033 mól) 4-pivaloiloxi-bezoilklorid 200 ml piridinnel készült oldatát 18 óra hosszat 60 °C-on keverjük. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük, és a szüredéket bepároljuk. Világossárga olajat kapunk. Kitermelés: 12,5 g, NMR-spektruma (CDCI3) Jppm: 1,2 (s, 9H), 2,5 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 7,6 (m, 2H). 3 ’-BenziIoxi-5 ’-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-bróm-acetofenon 12.5 g (0,028 mól) 3-benziloxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoil-oxi)-acetofenonnak 200 ml dioxánnal készült oldatához keverés közben 0,028 mól brómnak 20 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és.a szüredéket bepároljuk. 11,0 g olajat kapunk. NMR-spektruma (CDCyJÍppm): 1,4 (s, 9H)); 4,4 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,65 (m, 12H). 10. példa 1 -[3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid. 2,6 g (0,01 mól) l-(3’,5’-dihidroxi-fenil)-2-(terc-butil-amino)-etanol-hidrokloridnak 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben 5,3 g (0,022 mól) p-pivaloiloxi-benzoil-kloridnak 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 1,7 ml (0,022 mól) vízmentes piridint tartalmazó elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. A kapott víztiszta oldathoz 50 ml diklór-metánt adunk, majd az oldatot két ízben híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 25 ml meleg izopropanolban feloldjuk, majd 50 ml 40—60 °C forráspontú ásványolaj-frakciót adunk hozzá. Az oldatot keverés közben jeges fürdőn lehűtve fehér csapadék válik ki. Egy óra múlva 25 ml 40—60 °C forráspontú ásványolaj-frakciót adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük. 3,4 g (54%) cím szerinti bázist kapunk. A csapadékot feloldjuk 10 ml izopropanolban, és hidrogén-kloriddal telített 5 ml izopropanolt adunk hozzá. Az oldatot szűrjük, majd 30 ml 40—60 °C forráspontú ásványolaj-frakciót adunk hozzá. A kapott oldatot egy óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges fürdőn 0,5 óra hosszat hűtjük és szűrjük. Kitermelés: 3,0 g (45%) cím szerinti hidroklorid. NMR (CDClj)d(ppm): 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 9H), 3,2 (m 2H), 5,6 (m, 1H), 7,7 (m, 11H). A következő példák azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hogyan dolgozhatók fel gyógyszerkészítményekké. 11. példa Inhaláció céljára szolgáló aerosol. 1 - [3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butilamino)-etanol hidroklorid. 0,75 g Miglyol® 0,20 g Frigen® 11/12/113/114 kiegészítve 100,0 g-ra. 12. példa Tabletták. Egy-egy tabletta összetétele: 1 - [3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid 6,0 mg Kukoricakeményítő 25,0 mg Laktóz 206,0 mg Zselatin 1,5 mg Talkum 10,0 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg 250,0 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
