183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
1 183511 2 Az R1 és R2 helyettesítőknél a hidroxilcsoport(ok) védésére használható csoport(ok)ra a hidroxil-védőcsoportként általában használt, hidrogénnel könnyen helyettesíthető csoport, például legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy acil-csoport vagy legfeljebb 11 szénatomos mono- vagy biciklusos aralkil-csoport, például benzil-, vagy naftil-metil-csoport említhető. Az amino-nitrogénatom védésére használható csoportokra a szokásosan használt védőcsoportok, például legfeljebb 11 szénatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aralkil-csoportok — például benzil- és naftil-metil-csoport — említhetők. b) Egy VI általános képletű vegyületet — R1 és R2 a fenti jelentésű, de bármely jelenlévő hidroxilcsoport védett lehet, X alkalmas reakcióképes csoport vagy az etanolos hidroxilcsoporttal epoxid-gyűrűt alkot — egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — R és Rs az előzőekben megadott, majd a kapott VIII általános képletű vegytiletről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t lehasitjuk. Az X csoportra példaként könnyen kilépő csoport, így halogénatom, azaz fluor-, klór-, bróm- jódatom, vagy —OSO2R7 általános képletű csoport említhető, amelyben R7 jelentése alkil-, aralkil- vagy aril-csoport. c) Egy XVI általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R'3 jelentése hidrogénatom, R2-vel azonos jelentésű csoport vagy valamilyen hidroxil-védőcsoport, feltéve, hogy az R1J csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent — egy XVII általános képletű vegyület karboxilcsoporton reakció képes származékával reagáltatunk — R2 a fenti jelentésű —, majd a jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. A XVII általános képletű vegyület reakcióképes származékaként savhalogenidjét, például kloridját, alkilészterét, savanhidridjét, illetve hangyasavval vagy karbonsavakkal, szulfonsavakkal vagy szervetlen észterekkel képezett vegyes anhidridjét, vagy a XVII általános képletű karbonsav és valamilyen aktiváló szer, igy valamilyen karbodiimid, továbbá például N,N’-karbonil-diimidazol vagy N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonát reagáltatásával kapott származékokat használhatjuk. Az olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, magától értetődő, hogy az előbb vázolt a)-c) módszerekben a kiindulási anyag valamilyen olyan 3,5-diszubsztituált vegyület, amelyben az -OR1 általános képletű csoport vagy megfelelő szubsztituens valamilyen hidroxil-védett -OR14 általános képletű csoport, amelyben az R14 csoport valamilyen általában használt — például az a) módszernél említett — hidroxil-védőcsoport, amelyet hidrogénatomra cserélhetünk abban a lépésben, ahol szükség esetén a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Benzilcsoport az előnyös hidroxil-védőcsoport. Benzilcsoport az előnyös védőcsoport az amino-nitrogénatom részére is. Az I általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyszerészeti leg elfogadható sóikká alakíthatjuk. Az előbbi a)-c) módszerekben felhasznált intermedierek sok esetben új vegyületek. Az alábbiakban reakcióvázlatok alapján ismertetjük, hogy az intermedierek hogyan állíthatók elő. Valamennyi bemutatott reakció ismert. Egyszerűsítés kedvéért az intermedierek előállítására szolgáló különböző lehetséges utakat speciális példákkal szemléltetjük. Könnyen megérthető, hogy ezek a speciális példák hogyan alkalmazhatók más olyan intermedierek előállítására, amelyek más végtermékek előállításához szükségesek. A reakcióvázlatokon a benzilcsoportot a Bz rövidítéssel jelöljük. Az a) módszerben felhasznált intermedier előállítására több út is lehetséges. Az A-l reakcióút szerint megfelelő V általános képletű intermediert az lAi]—[A2] reakcióvázlat alapján állíthatunk elő. Ha az A-! reakcióút szerint olyan I általános képletű végtermékhez akarunk V általános képletű intermediert előállítani, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, akkor a [B] reakcióvázlat alapján kell dolgoznunk. Az A-2 reakcióút szerint a [C] reakcióvázlat alapján kaphatjuk meg a megfelelő V általános képletű intermediert. A b) módszerben felhasznált VI általános képletű intermediereket a [D] illetve [E] reakcióvázlaton ábrázolt úton állíthatjuk elő. A c) módszerekhez felhasznált kiindulási anyagok olyan vegyületek, amelyek önmagukban a találmány szerinti végtermékek is lehetnek. Ennélfogva ezek a kiindulási anyagok az a) és b) módszerekben leírt előállítási utakon állíthatók elő. Olyan V általános képletű vegyületek — amely képletben R, R1, R2 és R6 jelentése az a) módszernél megadottakkal azonos — újak. A c) módszerben felhasznált XVI általános képletű kiindulási anyagok — amely képletekben R és R13 az előbb megadottakkal azonos jelentésűek — szintén új vegyületek. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük: I. példa l-[3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol-hidroklorid előállítása. 118,2 g 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N- benzil-N-terc-butil-amino)-acetofenon-hidroklorid 1000 ml etanollal készült oldatát 345 kPa nyomáson 4 napig hidrogénezzük 3 g 20%-os palládiumos szén katalizátor és 1 ml benzilklorid jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és a bepárlás után kapott kristályos maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoljuk. Kitermelés: 35,3 g (33%). Cl^án!lo.t!*=5,3%; Címén“5,4%. Nagynyomású folyadékkromatográfia: 99,5%. A mágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13; TMS) Jpprn: 1,4 18H (s); 1,5 9H (s); 3,2 2H (m); 5,6 IH (m); 7,7 llH(m). A kiindulási anyagként használt 3’,5’-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-2-(N-benzil-N-terc-butil-aminol-acetofenon-hidrokloridot a következőképp állítjuk elő: l.a) 3,5-bisz(4-Pivaloiloxi-benzoiloxi)-acetofenon. 27,4 .3 3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-acetofenon. 400 ml piridinnel készített oldatához 25 ml pivaloil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten. A bepárlás utáni maradékot di-5 10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 60 65 5
