183488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett c-acetilcsoportot tartalmazó új azetidinon származékok előállítására
1 183488 2 A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű új vegyületek előállítására. A IV általános képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több mctoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Y1 és Y1 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketálcsoportot vagy valamely tioanalogonját jelenti. A IV általános képletű vegyületek a thienamycin és rokonvegyületei új gyártási közbenső termékei, melyek az eddig ismerteknél egyszerűbben és jobb kitermeléssel állíthatók elő. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Kísérleteink során célul tűztük ki így olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyidet thienamycinné való feldolgozását. Azt találtuk, hogy ha egy I általános képletű dialkil-[(szubsztituált amino)-malonát]-ot diketénnel acilezünk — az I általános képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, és Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, vagy etilcsoportot jelent —, majd a kapott, lia és/vagy Ilb általános képletű vegyületet — a Ha és 11b általános képletekben R és Z a már megadott jelentésű — alkálifémalkoholáttal és jóddal reagáltatjuk, így egy III általános képletű, C-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely kulcsintermediernek alkalmas. AIII általános képletben R és Z jelentése az I, Ha és Ilb képleteknél megadottal egyező. AIII általános képletű kulcsintermedierek előállítását külön bejelentésben védjük. A jelen bejelentésben a III általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselőjének az új dietil[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-bcnzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikerboxilát]-nak előállításmódját az la) — le) példákban adjuk meg. A többi III általános képletű vegyület az la)—le) példákban megadottal analóg módon állítható elő. A jelen bejelentés tárgya a III általános képletű vegyieteknek a IV általános képletű új thienamycin-intermedierekké történő alakítása. Kísérleteink során azt találtuk, hogy célszerű a III általános képletű vegyület C-acetil-olda Ili ncában a ketocsoportot a thienamycinné való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalagonjával megvédni. Főként ctilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkapto-etanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot, és a kapott IV általános képletű veíjyületet — melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilénketál-csoportot vagy tioanalogonját jelenti, és R és Z jelentése az I—III általános képleteknél megadott — kinyerjük. A találmány tárgya tehát eljárás a IV általános képletű új vegyületek előállítására — ebben a képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, Z 1—4 szénatomos alkilcsoportoi és Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketálcsoportot vagy annak valamely tioanalogonját jelenti — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet — ahol Z és R jelentése a IV általános képletnél megadott — etilénglikollal vagy tioanalogonjával reagáltatunk, és a kapott terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében a III általános képletű vegyületeket IV általános képletű vegyietekké alakítjuk. Reagensként a ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas valamely etilén-ketálképző vegyületet vagy tioanalogonját, főként etilénglikolt, vagy annak tioanalogonját alkalmazzuk. A reakciót célszerű elősegíteni valamely alkalmasan megválasztott vegyülettel, így például bórtrifluorid-diedl-éteráttal, vagy valamely arénszulfonsavval, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav stb. A reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, toluol, dioxán tetrahidrofurán vagy hasonló jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőfokintervallumban végezzük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát] (IV általános képletű vegyület, melyben R — 2,4-dimetoxi-benzil, Y1 és Y2 — etilénketál és Z — etilcsoport. a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk és külső jegesvizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium-tetrahidrido-borát(III)-ot adunk hozza. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, jeges-vizes hűtés közben hidrogénkloridot tartalmazó etanolt csepegtetünk az éteres oldathoz. Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amin-hidroklorid. Op.: 156—157 °C (etil-acetát). Elemanalízis a C|6H20ClNO2 (293,78) összegképletre: számított%: C 65,41; H 6,86; Cl 12,07; N 4,77; talált%: C 65,63; H 7,30; Cl 11,69; N 4,72. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
