183480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol és indolin származékok előállítására
1 183480 2 dietiléterrel mosva 14,2 g (RS)-2-(n-undecil)-indolin-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk fehér por alakjában; olvadáspontja bomlás közben 220—230°. 97. példa CSS vegyidet 12,8 g 2-(n-eikozil)-indol-5-karbonsav, 2,0 g 5°/o-os palládiumszén, 10 ml 72 s/tf.%-os vizes perklórsav és 150 ml jégecet keverékét hidrogéngáz jelenlétében külső gőzmelegítés közben rázzuk. Ezután az elegyet forrón kovaföldön szűrjük, a maradékot 400 ml forró jégecettel mossuk és az egyesített szüredéket vákuumban körülbelül 100 ml-re bepároljuk. A maradékot jég és víz elegyébe öntjük, 50 s/tf.%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 12 pH-értékre beállítjuk, majd ecetsavval 4—5 pH-értékre savanyítjuk. A terméket összegyűjtjük és metanolból átkristályosítva 4,8 g (RS)-2-(n-eikozil)-indolin-5-karbonsav-hemimetanolátot kapunk halványbarna szilárd anyagként; olvadáspontja: 110—115°. 98. példa CUU vegyidet Az 1. példában a 2-(n-pentadecil)-indol-6-karbonsav előállítására leírt módon eljárva, de 3-(n-hexadekán-amido)-4-metil-benzoesav helyett (RS)-3-(2-etil-undekán-amido)-4-metil-benzoesavat használva (RS)-2-(l-etil-decil)-indol-6-karbonsavat kapunk, kromatografálás után fehéres szilárd anyagként; olvadáspontja: 70—73 °C. A kiindulási anyagként használt 3-(2-etil-undekánamido)-4-metil-benzoesavat a következő módon állítjuk elő. 1,16 g (RS)-2-etil-undekanoil-klorid és 0,75 g 3- -amino-4-metil-benzoesav keverékét olajfürdőn 90 °on melegítjük, majd 2 óra alatt fokozatosan 140°-ra melegítjük. Lehűlés után a szilárd anyagot 25 ml etanol és 1 ml víz elegyéből átkristályosítva 1,65 g (RS)-3-(2-etil-undekán-amido)-4-metil-benzoesavat kapunk fehér szilárd anyagként; olvadáspontja: 217—220°. 99. példa CVV vegyidet 5,0 g 2-(n-undecil)-indol-6-karbonsav-nátriumsó és 1,64 g 3-klór-l,2-propán-diol keverékét 50 ml diglimben 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. 2,5 g kálium-jodidot adunk hozzá, majd 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá és a kapott emulziót 2 ízben 100—100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk, szűrjük és szárítva 1,5 g (RS)-(2,3-dihidroxi-prop-l-il)-2-(n-undecil)-indol-6-karboxilátot kapunk fehér szilárd anyagként; olvadáspontja: 110—112°. A következő példa szemlélteti a XXI általános képletű vegyületek előállítását; ezek közül egyesek az I általános képlet keretébe tartoznak, mások közbülső vegyületeket az 1 általános képletü vegyületek előállításához. 100. példa X XI általános képletü vegyidet 14,78 g l-(4-karboxi-2-nitro-fenii)-2-nitro-propén, 2,2 g 5 s°/o-os palládiumszén katalizátor és 3 g kovaföld 3,12 g jégecetet tartalmazó 275 ml etilacetáttal készült szuszpenzióját hidrogéngázban és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegy ezalatt kissé felmelegszik. A hidrogénfelvétel befejeződése után (az elméleti 96%-a) az elegyet kovaföldön szűrve a katalizátort eltávolítjuk és a szüredéket 100 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az etilacetátos oldatot vákuumban bepárolva 7,36 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot feloldjuk 100 ml forró jégecetben és zavarosodásig vizet adunk hozzá. A forró oldatot aktívszénnel derítjük, majd szűrjük. A kapott szüredéket lehűtjük és a kivált halványsárga csapadékot kiszűrve 3,3 g 2-metil-indol-6-karbonsavat kapunk; olvadáspontja bomlás közben 200—202 °. A kiindulási anyagként használt l-(4-karboxi-2- -nitro-fenil)-2-nitro-propént a következő módon állítjuk elő. 3,7 ml 95—98 s%-os füstölgő kénsavat keverés közben hozzácsepegtetünk 30 ml 98%-os tömény kénsavhoz, miközben hőmérsékletét 0—I0°-on tartjuk. Ezután részletekben és erőteljes keverés közben 15 perc alatt hozzáadunk 15,3 g l-(4-karboxi-fenil)-2- -nitro-propént, és az elegy hőmérsékletét 0—10°-on tartjuk. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. A sűrű reakcióeiegyet jég és víz 600 ml-nyi elegyébe öntjük és a kapott szilárd sárga anyagot kiszűrjük, majd vízzel mosva 17,17 g l-(4-karboxi-2-nitro-fenil)-2-nitro-propént kapunk; olvadáspontja bomlás közben 200—202°. A kiindulási anyagként használt l-(4-karboxi-fenil)-2-nitro-propént a következő módon állítjuk elő. 38,44 g 4-karboxi-benzaldehid 360 ml nitroetánnal és 2 ml butil-arninnal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben Dean és Stark féle készülékkel a vizet azeotróp desztillálással eltávolítjuk. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és a kapott szilárd anyagot elkülönítjük, majd 250 ml izopropanolból átkristályosítva és forrón szűrve 31,57 g l-(4-karboxi-fenil)-2-nitro-propént kapunk sárga kristályok alakjában; olvadáspontja: 212—214°. Az I általános képletű vegyületeket a fentiekkel hasonló módon állíthatjuk elő, de l-(4-karboxi-2-nitro-fenil)-2-nitro-propént a megfelelő l-(karboxi-2-nitro-fenil)-2-nitro-alkénnel helyettesítjük. A találmány tárgyához tartozik olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek legalább I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket parenterálisan adhatjuk be, de előnyösen rektálisan vagy még előnyösebben perorálisan alkalmazzuk. A perorális beadáshoz alkalmas szilárd készítmények préselt tab5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 21
