183479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-dietoxi-1-(4-etoxi-3-hidroxi-benzil)-3,4-dihidro izokinolin előállítására
1 183 475 2 Találmányunk tárgya eljárás az új, (I) képletű, 6,7- -dietoxi-1 -(4-etoxi-3-hidrox.i-benzil)~ 3,4- -dihidroizokinolin és annak fiziológiailag elfogadható sói előállítására. Az (I) képletü vegyület és sói értékes fiziológiai hatásokkal, mindenekelőtt keringésfarmakológiai hatásokkal rendelkeznek. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — mely képletben R1 jelentése hidrogenolitikusan lehasítható csoport, előnyösen benzíl-csoport, R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport — hidrolizálunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet — mely képletben R1 jelentése a fent megadott — katalizátor jelenlétében (I V) képletű aminnai vagy sójával reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű — mely képletben R1 jelentése a fent megadott — savamidot gyűrűzárással (II) általános képletű vegyületté vagy sójává — ahol R.1 jelentése a fent megadott — alakítjuk, majd a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrogenolízissel az (I) képletü vegyületté alakítjuk és kívánt eseiben az (I) képletű vegyületet valamely fiziológiailag elfogadható sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. A (VI) általános képletű — ahol R és R! jelentése az előbbiekben megadott — vegyületeket előnyösen valamely alkálifémhidroxiddal hidrolizáljuk, majd ásványi savval savanyítva a reakcióelegyet, nyerjük az (V) általános képletű — mely képletben az R‘ jelentése a fent megadott — vegyületeket melyeket előnyösen a szilárd állapotban kivált termék szűrésével különíthetünk el. A (IV) és az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban reagáltatjuk protont szolgáltató katalizátor jelenlétében. Protont szolgáltató katalizátorként ásványi savakat, szulfonsavakat vagy kationcserélő műgyantákat alkalmazhatunk elsősorban. A reakciót előnyösen az oldószer forráshőmérsékletén végezzük és a reakció folyamán keletkezett vizet azeotrópdesztillációval távolít)uk el a reakcióeíegybői. A reakció lezajlása után a lehűlő oldószerből a (III) általános képletű savamidok kiválnak és szűréssel eltávolíthatók. A (III) általános képletű — mely képletben R1 jelentése a fent megadott — savamidokat kondenzálószer, előnyösen foszforil-klorid, foszfor-pentaklorid, tionil-klorid vagy polifoszforsav vagy ezek elegyének jelenlétében oldószeres közegben vagy oldószermentes közegben ciklizáljuk. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. A ciklizálást széles hőmérséklettartományban végezhetjük. A gyűrűzárással kapott (II) általános képletű vegyületeket — ahol R1 jelentése a fent megadott — hidrogenolízisnek vetjük alá. A hidrogenolízist előnyösen katalitikus hidrogénezésse! valósíthatjuk meg, de valamely savat is alkalmazhatunk a hidrogenolízis megvalósításához. A (II) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezését előnyösen oldószerben, például alacsony szénatomszámú alifás alkoholban heterogén katalízissel, például Raney-nikkel, platina vagy csontszenes palládium jeenlétében végezzük. A katalitikus hidrogénezést atmoszférikus vagy annál nagyobb nyomáson, széles hőmérséklettartományban valósíthatjuk meg. Az (I) képletű vegyületet a reakcióeíegybői önmagában ismert módszerekkel elkülönítjük. Az I képletű Vegyületet alkalmasan alacsony szénatomszámú alkoholokból való kristályosítással tisztítjuk, de jól alkalmazható például a metanol/éter elegy vagy az etilacetát is oldószerként. Az új (I) képletű vegyület valamely fiziológiailag elviselhető sóját aromás és alifás mono- és dikarbonsavakkal, hidroxi-savakkal, alkilszulfonsavakkal, aril-szulfonsavakkal, aminosavakkal vagy ásványi savakkal képezzük önmagában ismert módszerekkel, majd kívánt esetben a sójából az (I) képletü vegyületet ismét felszabadítjuk. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása az irodalomból ismeretes (J. Hét. Chem. 7, 339—343 (1970)). Az (1) képletű vegyülethez szerkezetileg közelálló ó,7-dietoxi-l-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-3,4-dihidroizokinolin, amely a találmányunk tárgyát képező eljárással szintén előállítható, ismeretes az irodalomból (European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 5 (2), 69—74 (1980)). Az (I) általános képletű vegyület értékes fiziológiai hatásai közül keringés-farmakológiai hatásai igen előnyösek. Az (I) képletű vegyület keringés-farmakológiai aktivitását számos módszerrel vizsgáltuk. Az antianginás hatást CFY törzsű patkányokon az elektro-kardiogramon vasopressinnel kiváltott T-hullám emelkedés gátlásának mérésével (Arch. Int. Pharmacodyn. 160 147 (1966)) vizsgáltuk. A haemodinamikai és egyéb keringés-farmakoiogiai hatásokat kutyákon mértük. Az antiarrhytmiás hatást macskákon Szekeres, Méhes és Papp módszerével (Brit. J. Pharmacol. 17, 167 (1961)) vizsgáltuk. A vizsgálati eredményeket az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze. Az (I) képletű vegyület jelentős antianginás, valamint pitvari és kamrás antiarrhytmiás aktivitással rendelkezik, és a haemodinamikai paramétereket is nagyon előnyösen befolyásolja, ezért az (I) képletű vegyület elsősorban szív-érrendszeri megbetegedések gyógyításában alkalmazható. Az (I) képletű vegyületet, mint hatóanyagot gyógyászati alkalmazásnál iners, nemtoxikus szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozó anyagot tartalmazó készítményekben alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (például tabletta, kapszula, drazsé) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagíartalma 0,001—95% között változhat. A napi hatóanyagdózis széles határok között változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, testsúlyától, valamint a hatóanyag kikészítési formájától és aktivitásától függ. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
