183456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxazepinek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 456 2 A találmány tárgya eljárás új dibenzoxazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (1) általános képletű dibenzoxazepin-származékokat állítunk elő — ahol a képletben Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkii- vagy alkoxi-csoport; n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy mindkét Rí egymással azonos alkoxicsoport, ha n jelentése 2; R2 jelentése hidrogénalom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy sztirilcsoport. A találmány kiterjed továbbá a dibenzoxazepinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmiények előállítására is. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk valamely (II) általános képletű vegyület — ahol R,, n, R2 és Rj jelentése a fenti — gyűrűbezárásával. A ciklizálást vízmentes iners oldószerben, például benzolban, kloroformban, tokióiban, xilolban vagy klórbenzolban végezhetjük, dehidratálószer, például foszforoxi-klorid, . cink-klorid, foszfor-pentoxid, polifoszforsav vagy polifoszforsavészter jelenlétében 50 és 180 C°, előnyösen 80 és 130 C° közötti hőmérsékleten 1—10 óra, előnyösen 3—5 óra alatt. Az Rí helyén rövidszénláncú alkilcsoporlot tartalmazó (I) általános, képletű vegyiilete ciklizálás után kívánt esetben ismert módon hidrolizálhatjuk és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsavat kapunk. A ciklizálási lépésben használt kiindulási anyag, a (III) általános képletű vegyidet is új vegyület és könnyen előállítható a megfelelő amino-difeniléterszármazék acilezésével. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ipari méretekben például egy (III) általános képletű vegyület — ahol Ri, n és R2 jelentése a fenti — oxidálásával is előállíthatjuk. Az oxidálást a szokott módon végezhetjük, így például valamely (111) általános képletű vegyületet iners oldószerben, például kloroformban, benzolban, tokióiban, xilolban vagy klórbenzolban feloldunk és az oldatot fény hatásának tesszük ki, vagy visszafolyató hűtő alatt dehidrogénezőszer, például parakinon vagy klóranil jelenlétében melegítjük. Az oldatot előnyösen természetes fénnyel vagy ultraibolya fénnyel sugározzuk be 1 órától 10 napig terjedő ideig, az idő a használt fény természetétől és mennyiségétől függ. A dehidrogénezőszert alkalmazó reakciót 50—150 C°, előnyösen 80—140 Cp hőmérsékletén 1—5 óráig, előnyösen 2—4 óráig végezzük. Az oxidálás során kiindulási anyagként használt (111) általános képletű vegyület is új vegyület és könnyen előállítható valamely (VI) általálnos képletű difeniléter redukálásával és ciklizálásával, oldószerben, például metanolban, etanolban, díoxánban vagy, tetrahídrofuránban keverés közben, 5—10 %-os csontszenes Rancy-nikkel vagy palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten, és adott esetben ezt követő hidrolízissel. A (VI) képletű difeniléterl az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő :— ahol R, és n jelentése a fenti; Z jelentése alkálifématom; X jelentése halogénatom; R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az így előállított (I) általános képletű vegyület lipidszintcsökkentő, lipid-peroxid-csökkentő és vércukor-csökkentő hatású, továbbá meggátolja a trombociták aggregációját és így gyógyászati hatóanyagként alkalmazható. A fenti hatású gyógyszerkészítmény előállításához a találmány szerint előállított vegyületet szokásos módon készítjük ki és orálisan adagoljuk, például tabletta, granula, por vagy kapszula formájában vagy parenterálisan injekció formájában. A tabletta, granula, por és kapszula előállításához gyógyászati segédanyagként előnyösen laktózt, keményítőt, dextrint, szacharózt, kristályos cellulózt, kaolint, kalcium-karbonátot, talkumot és mágnézium-sztearáto' használhatunk. Injekció előállításához az (1) általános képletű vegyületet sók, például nátrium-hidrogén-karbonál vagy kálium-hidrogén-karbonát oldatában ''eloldjuk. Orális adagolásra a dózis 1—2000 mg/nap, előnyösen 5—800 mg/nap és parenterális adagolásra a dózis 0,1—500 mg/nap, előnyösen 0,5—200 mg/nap, és a kívánt mennyiséget egyszeri vagy osztott adagokban adagoljuk. A találmány további részleteit a következő kísérletekkel és példákkal szemléltetjük. I. kísérlet 25—30 g súlyú ddY törzshöz tartozó hímnemű egereket tíz tagból álló csoportokba osztjuk és az egereknek intravénásán 75 mg/kg alloxant adunk. 22 órával később mindet» egérnek orálisan beadunk 300 mg/kg teszt-vegyületet 1 °/o-os gumiarábikumban szuszpendálva. 48 órával az alloxan adagolása titán az alsó vénakávából vért veszünk, miközben az állatokat éterrel érzéstelenítettük. A vér lipid-peroxid-szintjét (TBA) Wako-Lipo-peroxid-teszt (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japán) alapján határoztuk meg. A vércukor-szintet (BG) új vércukor-teszttd (Berlinger Mannheim AG., Német Szövetségi Köztársaság) határoztuk meg. A találmány szerint előállított vegyületekkel kezelt egerek TBA és BG szintjének átlagos százalékos csökkenését az 1. táblázat mutatja a kezeletlen egerek megfelelő értékeihez viszonyítva. Pozitív kontrollként tokoferolt használtunk. 2. kísérlet 25—30 g súlyú ddY törzsű egereket egész éjjel éheztettünk, majd Triton WR—1399 (500 mg/kg) (Ruger Chemicals Co.) dózist fecskendeztünk be intravénásán az egerekbe. Az injekció után azonnal és 8 óra múlva az egereknek egyenként 150 mg/kg teszt-vegyületet adagoltunk 1 %-os vizes metil-cellulózban szuszpendálva. A Triton befecskendezése után 24 órával a szívből vért vettünk. A plazma koleszterin (TC) és trigliurid (TG) szintjét RaBA-Super (Chugai Seíyaku K.K. Japán) módszerrel határoztuk még. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. Pozitív kontrollként klofibrátot használtunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
