183441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 441 2 metilén-klorid - keverékében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva (Vili) képletű brómhidrinné alakítjuk, amelyet azután visszafolyató hűtő alatt, oldószerben, mint pl. 1—3 szénatomos alkoholban, például metanolban egy alkalmas (V) képletű primer aminnal kondcnzáltatunk, és igy az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában kapjuk. Egy másik eljárás szerint az R] helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületck úgy is előállíthatok, hogy egy alkalmas alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot (Vili) általános képletű brómhidrinnel reagáltatunk, és így egy (IX) általános képletű epoxidot kapunk, ahol Rí jelentése —CO-NH-R3, majd ezt az epoxidot egy alkalmas (V) képletű primer aminnal reagáltatjuk, és igy az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit klasszikus eljárás szerint állíthatjuk elő, éspedig az (I) általános képletű piridoxinszármazékot egy alkalmas szervetlen savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például oxálsawal, fumársawal, maleinsawal vagy pamoesawal reagáltatjuk. A 4 115 575. számú USA-beli szabadalmi leírás piridinszármazékokat ismertet, és ezeknek a vegyületek - nek adrenerg /J-receptor-blokkoló hatást tulajdonítanak. Ehhez hasonlóan, a 864 917. számú belga szabadalmi leírás piridinszármazékokat ismertet, amelyek antiaritmiás és/vagy helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. A két idézett szabadalom oltalmi körébe nagyszámú végtermék tartozik, amelyek néhány, a jelen találmány szerinti piridinszármazékot is magukba foglalnak a piridingyűrűn levő különböző szubsztituensek variációja folytán. Tipikusan piridoxin szerkezetű származék, következésképpen a találmány szerinti vegyület azonban konkréten nincs megnevezve ezekben a szabadalmi leírásokban . Az előbb említett korábbi leírásokban a piridinszármazékok között olyan származékok vannak megemlítve, amelyek 2-hidroxi-3-N-szubsztituált-amino-propoxi-csoportot tartalmaznak. A csoport nitrogénatomjának szubsztituenseként számos lehetséges szubsztituens fel van sorolva, meglepő módon példával alátámasztva azonban csupán az alkilcsoport van, éspedig terc-butil- és legtöbb esetben izopropil-csoporttal. A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor kísérleteket végeztünk olyan piridoxinszármazékokkal, amelyek a 3-helyzetben 2-hidroxi-3-amino-propoxi-csoportot tartalmaznak, és ez utóbbi csoport a nitrogénatomon alkilcsoporttal van szubsztituálva, például n-propil-, izopropil-, 1-metil-propil-, izobutil-, terc-butil- vagy fenoxi-alkil-csoporttal, például (2-metoxi-fenoxi)-etil- vagy (2- -metil -fen oxi)-e til -csoporttal. Ezekkel a kísérletekkel az volt a célunk, hogy a fent említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeknek tulajdonított farmakológiai tulajdonságokat ellenőrizzük. A kérdéses N-alkil-származékok azonban nem mutatták a leírt ß-blokkolö hatást, sőt az a- vág)' (3-típusú antiadrenerg tulajdonságokat sem. A fenoxi-etil-származékok esetén nem volt megfigyelhető szignifikáns mértékű antiuritmiás vagy helyi érzéstelenítő hatás. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy azok a pirídinszármazékok, amelyek 4,5-dihidroxi-metil-2-metil-3-piridinil-csoportot tartalmaznak és a fent idézett szabadalmi leírásokban nincsenek leírva, és ezen kívül 2-hidroxi-N-szubsztituált-amino-propoxi-csoportot tartalmaznak, és szintén nincsenek megnevezve a fent időzett szabadalmi leírásokban, nem várt farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így azt találtuk, hogy ha a leggyakrabban leírt szubszlituenseket, például a N-izopropil- vagy N-terc-butilcsoportot N-fenoxi-alkil- vagy N-fenil-alkil-csoporttal helyettesítjük, melyeknek a fenilcsoportján adott esetben további szubsztituens lehet, olyan piridoxinszármazékokat kapunk, melyek az «-receptorok szempontjából erős antiadrenerg tulajdonsággal rendelkeznek, emellett ezen vegyületek legtöbbje a ß receptorok szempontjából is antiadrenerg tulajdonságú. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek némelyike érzéstelenített, normális vémyomású állatoknál hipotenzív, míg tudatánál lévő magasvérnyomású állatoknál antihipertenzív hatást mutat. Ez a hatás valószínűleg az «-antiadrenerg hatásnak, amely a perifériás ellenállás csökkenését okozza, valamint részben a reserpinszerű hatásnak a következménye. Az adrenerg receptorok endogén katekolaminnal történő stimulálása a szív által végzett munka fokozódását, és így a szív energiafogyasztásának még nagyobb növekedését okozza. Felismert tény, hogy egy olyan vegyület, amelynek antiadrenerg hatása van, antian ginás hatást tud kifejteni azáltal, hogy a szív izomzatát megvédi a katekolamin hipermetabolizáló hatásával szemben. A találmány szerinti vegyületek, amelyek a- és /3-antiadrenerg hatással rendelkeznek, javasolhatók angina pectoris kezelésére is. Különösen értékesek ilyen kezelésekre, mert csökkentik a szívizom munkáját, mivel csökkentik az artériás vérnyomást, következésképpen kisebb a szívből kiáramló vérrel szembeni ellenállás. Jól ismert tény, hogy antiadrenerg tulajdonságú vegyületek, mint például a félszintetikus anyarozsszármazékok, például nicergolin, értékes szerek bizonyos érrendszeri eredetű agyi zavarok, különösen az agyi vérkerintési elégtelenség és migrén kezelésében. Ez a hatás különösen értékes a találmány szerinti vegyületek esetén, mert ez gyenge központi idegnyugtató hatással függ össze, amely a cerebrális metabolizmus csökkenésével társul. Az agyi elégtelenségek kezelésére a találmány szerinti vegyületek közül azok a legalkalmasabbak, amelyek a legerőteljesebb antiadrenerg hatással és a legkisebb hipotenzív hatással rendelkeznek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxieitása, akár intravénás, akár orális úton adagoljuk. Ebből adódik a találmány szerinti vegyületek igen alacsony toxiko-farmakológiai indexe, amely figyelemreméltó, ha a jelenleg használt ilyen indikációjú vegyületeknek hasonló tulajdonságaival vetjük össze. A találmány szerinti vegyületek közül, amelyek a farmakológiai aktivitás szempontjából a legértékesebb spektrumot mulatják, a következőket emelhetjük ki: 4.5- Dihidroxi-metil-3-[-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxietil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin és 4.5- Dihidroxi-metil-3-[ -2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin. Ezek a vegyületek szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. például oxalát, fumarát vagy dihidroklorid formájában lehetnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
