183430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-(1-feniletil)-3,3-difenilpropilamin, illetve az N-(1-feniletil)-3,3 difenilpropilamin HCL ciklodextrin zárványkomplexének előállítására
1 1 S3 430 2 A légszáraz fcndilin-0-ciklodextrin komplex súlya: 9,2 g, fcndilin tartalma: 9,7 súly/?. A termék fehcr por, jellemző olvadásponttal nem rendelkezik. A komplex fendilin-tartalmának meghatározása: 0,05 g terméket feloldunk 25 ml 50 térfogati-os etilalkoholban, majd 258 nm hullámhosszon fotometráljuk 50 térfogat1/?-os etilalkohollal szemben. A fendilin-tartalmat kalibrációs görbe segítségével állapítjuk meg. 2. pckla 26.8 g 159? víztartalmú 0-ciklodextrint (20 mm ól) 350 ml víz és 50 ml 96 térfogati-os etilakohol elegyében 60°C-on feloldunk, majd 3,15 g (10 mmól) fendilin 40 ml 96 térfogat%-os etilakohollal készült elegyét adagoljuk hozzá fél óra alatt, intenzív keverés közben. Az elegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjjel +4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük, levegőn szárítjuk. Ilymódon 28,4 g fendilin-ß-ciklodextrin komplexet kapunk, melynek fendilin tartalma 10,7 súly??.. 3. példa 13,3 g 15% nedvességtartalmú ß-ciklodextrint (10 mmól) 10 ml desztillált vízzel szuszpendálunk dörzsmozsárban. Hozzáadjuk 1,55 g (5 mmól) fendilin 5 ml 96 térfogat??-os etilalkoholos oldatát. Híg szuszpenziót kapunk, amit állandó dörzsöléssel homogenizálunk. Mintegy 30 perc után a szuszpenzió kenőcsszerűvé válik, az így kapott anyagot exszikkátorban szétterítjük és 24 óráig foszforpentoxid felett szárítjuk. Az oldószer és víznyomoktól mentes szilárd komplexet porítjuk. A kapott termék súlya: 12,5 g. fendilin tartalma: 11,8 súly%. 4. példa 2,1 g 159c víztartalmú 7-ciklodextrint (1,4 mmól) 15 ml vízben oldunk 40°C-on. Keverés közben hozzácsepegtetjük 0,158 g (0,5 mmól) fendilin 1 ml 96 térfogati-os etilalkohollal készült elegyét. Az adagolás alatt megindul a kristálykiválás. A szuszpenziót 2 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjjel 4-4 °C-on tároljuk. Szűrés és levegőn történő szárítás után a fendilin-7-ciklodextrin komplex súlya 0,66 g, fendilin tartalma: 11,4 súly9?. .5. példa 1,0 g 3,39? víztartalmú o-ciklodextrint (1,0 mmól) 7 ml desztillált vízben oldunk 40 °C-on. Keverés közben hozzácsepegtetjük 0,158 g (0,5 mmól) fendilin 1 ml 96 térfogat9?-os etilalkohollal készült elegyét. Adagolás alatt megindul a kristálykiválás. A szuszpenziót 2 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjjel 4-4 °C-on tároljuk, szűrjük, szárítjuk. A kapott termék súlya: 0,5 g, fendilin tartalma: 12,2 súly??. 6. példa 1.8 g 11,09? víztartalmú ciklodextrin-kcvcréket (a szárazanyagtartalom összetétele nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján: 709? (3-ciklodcxtrin, 209? 7-ciklodcxtrin, 109? a-ciklodextrin, átlag ntólsuly: 1151, mmól-szám 1,4) 20 ml desztillált víz és 3 ml 96 térfogat9?-os etilalkohol elegyében oldunk 60 °C-on.0,22 g (0,7 mmól) fcndilin 2 ml 96 térfogat/?-os etilalkohollal készült elegyét csepegtetjük hozzá intenzív keverés közben. Az elegye! 3 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjszakán át +4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük, levegőn szárítjuk. A kapott termék súlya: 1,3 g. fendilin tartalma 1 1,0 súly9?. 7. példa 4 g 159? víztartalmú ß-ciklodcxtrint (3 mmól) 35 ml vízben 60 °C-on oldunk. Ehhez keverés közben 1,05 g (3 mmól) fen dilin -liidrtskiorid 8 ml 96 térfogat??-os oldatát csepegtetjük. 5 óra alatt szobahőmérsékletűre hűtjük az elegyet, majd egy éjjelen át 4-4 °C-on tároljuk. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. A légszáraz fendilin-hidroklorid-)3-ciklodextrin komplex súlya 3,8 g, fendilin-hidrokoloríd-tartalma 22,2 súly??. S. példa 13,4 g 159? víztartalmú /3-ciklodcxtrint (10 mmól) 160 ml víz és 10 ml 1 n sósav elegyében oldunk 50 °C-on. 3,15 g (10 mmól) fendilin 30 ml 96 térfogat??-os etanollal készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletűre hűtjük, majd egy éjjelen át 4-4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. A fendilin-hidroklorid-fi-ciklodextrin komplex súlya: 11,2 g, fendilindiidroklorid-tartalma: 20,5 súly??:. 9. példa A 2. példa szerint előállított fendilin-0-ciklodextrin komplexből 5,0 g-ot (fendilin-tartalma: 10,7 súly??) 35 ml víz és 2 ml 1 n sósav elegyében oldunk 37 C-on. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált kristályos anyagot szűrjük. A légszáraz fendilin-hidroklorid-/3-ciklodextrin komplex súlya 2,0 g, fendilin-hídroklorid-tartalma : 21,2 súly??. 10. példa Az 1. példa szerint előállított termék komplex-voltának bizonyítása, röntgendiffrakcíós vizsgálattal. A ß-ciklodextrin és a fendilin-ß-ciklodextrin komplex röntgendíffrakciós porfelvételein a jellegzetes reflexiós csúcsok szignifikánsan eltérő 20° szögértékekncl jelentkeznek, amely a kristályszerkezetek különbözőségét bizonyítja. Tekintve, hogy a komplexbe zárt molekula folyékony halmazállapotú, az eltérő kristályszerkezet a komplexképzés tényét támasztja alá. Az 1. példa szerint előállított termék vizsgálata termoanalitikai módszerekkel. A termoanalitikai vizsgálatok jellegzetes különbségeket mutattak a fendilin-jí-ciklodextrin komplex, illetőleg a fendilin és a (3-ciklodextrin fizikai keveréke között. A fendilin párolgása, illetve bomlása 150°C-on indul meg és 250 °C-íg 98 9?.-os tömegváltozás észlelhető. A ciklodextrin 270 c'C-on indul bomlásnak és 300 °C-on a (3-ciklodextrin bomlás közben megolvad. A fizikai keverék 100°C-on elveszti a ciklodextrin víztartalmát, majd 150°C-tól 250 °C-ig a fendilin tartalmát. A komplexből a hatóanyag csak a ciklodextrin bomlásával egyidejűleg távozik el, tehát 270-300 °C-on. A termoanalitikai vizsgálatok alapján az is megállapítható, hogy a fendilin a (3-ciklodextrinnel 1:2 mólarányban lépez komplexet. Fendilin felesleg esetén a feleslegben levő fendilin úgy viselkedik, mint a fizikai keverékben, tehát már 150-250°C-on megindul a bomlása. 11. példa A 7. példa szerint előállított fendilin-hidroklorid-f!-ciklodextrin komplex oldékonyságának vizsgálata. 10 ml vízben 37°C-on oldottunk 200 mg fendilin-hatóanyagnak megfelelő mennyiségű fcndilin-hidroklorïd-jî-ciklodextrin komplexet. 150 ford/perc sebességű mágneses keverővei keverve. A minták hatóanyagtartalmát spektrofotometriás módszerre] határoztuk meg. 5 0 ’5 20 25 30 35 40 45 50 55 150 65 3
