183385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinka-dimer-származékok előállítására
1 183 385 1. táblázat 2 Reakció szimbóluma Oldószer Jégecet (ml) Oxidáló keverék VCR Kitermelés % Dezformil-VCR VLB A4** 240 ml THF 7,5* 3,0 gNa2 Cr207 15 ml H20 2 ml 18M H2 S04 91,2 0 0 B1 20 ml CH2 Cl2 220 ml aceton 7,5* 3,0 g Na2Cr2C7 15 ml H2 O 2 ml 18M H2S04 30,9 11,9 19,1 C2 240 ml THF 7,5 2.0 g Cr203 4.0 ml H20 20.0 ml HO Ac 62,3 17,7 0 D1 20 ml CH2 Cl2 220 ml aceton 7,5 2.0 g Cr2Û3 4.0 ml H2 O 20.0 ml HOAc 52,5 12,0 0 * A dikromátos oxidációknál az ecetsav mellőzhető — lásd a 2. táblázatot ** Az 1. oszlopban a felső indexek az elvégzett reakciók számát jelzik 25 szerint. Jégecetet adunk az oldathoz és föléje nitrogéngázt rétegzünk. Az oldat hőmérsékletét körülbelül -61 DC-ig csökkenjük (kloroform-szárazjég) és lassan, keverés közben vizes kromátsó- vagy krómsavoldatot adunk 30 hozzá, a hőmérsékletet körülbelül -55 °C alatt tartva. A keveréket mintegy 3 óráig —61 °C-on tartjuk a hozzáadás befejezése után. A feldolgozás a következő: a reakciókeveréket 35 ml 14 n vizes ammónium-hidroxidoldat és 200 ml víz elegyéhez adjuk. A lúgos oldatot két- 35 szer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. Elemezzük a maradék vinkrisztin, dezformil-vinkrisztin és vinblasztin tartalmát. A %-os kitermelés kiszámítása az anyag elem- 40 zésén, a molekulasúly-változáson és a kiindulási anyag tisztaságának meghatározásán alapul. A reakciókörülmények és az alkaloidok kitermelései az alábbi 1. táblázatban megadottak szerint változnak. Az 1. táblázat 1. oszlopa a reakció jelzését (A-D), a 2. oszlop az oldó- 45 szert, a 3. oszlop a hozzáadott jégecet ml-eit, a 4. oszlop a használt oxidáló keveréket és az 5—7. oszlop a vinkrisztin, dezformil-vinkrisztin és vinblasztin %-os kinyerését adja meg. Az ecetsav-hangyasav eleggyel környezeti hőmérsék- 50 létén (körülbelül 25 °C) 1 óráig folytatott reformilezéssel a következő teljes vinkrisztin kinyerést kapjuk azoknál a munkafolyamatoknál, amelyek jelentős dezformilvinkrisztin melléktermékképződéssel járnak: 55 B 53,3 % C 79,8 % D 64,8 % Bár a tetrahidrofuránnak mint oldószernek előnyei vannak a jégecet-aceton eleggyel szemben (elmarad pél- 60 dául az 5’-acetonil-termékek képződése), a tetrahidrofurán és egy dikromátsó — előnyösen nátrium-dikromát - kombinációja váratlan mértékben felülmúlja a tetrahidrofurán és a dikróm-trioxid kombinációját, mivel a vinkrisztin kitermelése nagyobb lesz és sem dez- 65 formil-vinkrisztin, sem vinblasztin nincs jelen kimutatható mennyiségben. A dezformil-vinkrisztin képződésének elmaradása fölöslegessé teszi a fentebb leírt reformilező műveletet. A kitermelés hasonló javulása érhető el nátrium-dikromát-tetrahidrofurán rendszert használva leurozin (vinleurozin, VLR) formil-leurozinná (leuroformin, FVLR) történő átalakításához, összehasonlitva a Richter szerint módosított dikróm-trioxid-aceton rendszerrel. (3 899 493. sz. USA-beli szabadalmi leírás.) A módosított Richter-eljárás a következő: 5,0 g leurozin bázist 50 ml metilén-dikloridban oldunk, majd 50 ml acetont adunk hozzá. Az elegyen nitrogéngázt vezetünk át és felette nitrogénatmoszférát létesítünk, és az oldat hőmérsékletét -60° és -70 °C közé csökkentjük szárazjég-kloroform fürdő segítségével. 10 ml víz és 50 ml jégecet elegyében oldott 5 g dikróm-trioxidot adunk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 120 percig keverjük —59° és —68 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 ml vízben oldott 100 ml 28 %-os ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk. Az oldatot háromszor 300 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve és vákuumban bepárolva 4,55 g nyers formil-leurozint kapunk. Megjegyezzük, hogy a 2. táblázatban szereplő összehasonlító kitermelések számértékei nagyon hasonlítanak az 1. táblázatban látható VLB/VCR kitermelések értékeihez. Mind a nagynyomású folyadékkromatográfiás, mind a vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján teljesen nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókörülmények között a nátrium-dikromát-tetrahidrofurán reakció minden tekintetben felülmúlja a módosított Richter-eljárást. E kísérletben alkalmazott Richter-féle körülményeket módosítottuk, hasonlóan a korábbi VLB kísérletekhez, tekintettel a kiindulási anyagok különbözőségére (így szabad bázis a szulfátsó helyett) és az általános tökéletesítésekre (csökkentett térfogatok, tökéletesebb feldolgozás és hasonlók). 3
