183382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 382 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű ergolinszármazékok, valamint azok szerves vagy szervetlen savval képzett farmakológiailag felhasználható addíciós sóinak, továbbá ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos aJkenilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, ciklohexil- vagy (CH2)nN(CH3)2 csoport, ahol n jelentése 1-5 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy Rs és R6 nem lehet egyszerre a (CH2 )nN(CH3 )2 csoport. Az R4 szubsztituens előnyös jelentése metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, bűül-, ter-butil-, izo-butil-, vinil-, allil- vagy propargilcsöport. Az Rs és R« szubsztituensek definíciójában szereplő 20 n előnyös jelentése 1, 2, 3 vagy 4. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rt, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű, egy (III) általános képletű karbodiimiddel reagáltatunk, a képletben R5 és R6 a fenti jelentésű. A reakciót célszerűen 50-100 °C közötti hőmérsékleten oldószer, így tetrahidro-furán, dimetil-formamid 5 vagy dioxán jelenlétében végezzük 5—24 óra közötti reakcióidővel. A reakció végén a tennék a szokásos módon, például kromatográfia és/vagy kristályosítás segítségével izolálható és tisztítható. A (II) általános képletű kiinduló savak ismertek 10 vagy a megfelelő észter elszappanosításával előállíthatók. A kívánt farmakológiailag felhasználható savaddíciós sók az ismert módon például a megfelelő savval történő reakcióval előállíthatók. A találmány szerint előállított vegyületek valamint 15 azok farmakológiailag felhasználható sói értékes antihipertoniás szerek és közepes-jó antiprolaktin-hatást, valamint közepes-jó tumor elleni, főleg a prolaktintól függő tumor elleni hatást mutatnak. Az antihipertoniás hatás vizsgálatát négy, az SHR törzsből származó spontán hipertóniás hím patkányon végeztük, melyek súlya 250—300 g között volt. Az állatokat négy egymást követő napon náponta egyszer kezeltük. A hatóanyagot 5 % gumiarábikumban szuszpendálva (0,2 ml/100 g testsúly) egy gyomorszondán keresztül adagoltuk és a vérnyomást és a szívverést 25 1. táblázat SHR patkányok vérnyomásának változása (4 állaton mért adatok átlagértéke) Vegyület Dózis l.nap 4. nap vérnyomásváltozás (A mmHg) Vm5í OS 1 5 órával órával az adagolás után 1 5 órával órával az adagolás után 1,3-diciklohexil-3-(l 0a-metoxil-l ’, 25-26-41-51-40 6’dimetilergolin-8 ’0-karbonil-karbamid 5-11-22-15-16 l,3-diciklohexil-3-(6’-metilergolin-8’ß-25-30-57-30-10 karbonil)-karbamid 5-12-10-15-7 1,3-diciklohexil-3-(10’a-metoxi-6’-25-30-37-5-23 metilergolin-8 ’/3-karbpnil)-karbamid 1,3-diizo-propil-3 -(6 ’-metilergolin-8’^ -1-40-37-40-32 karbonil)-karbamid 0,5-27-20-20 0 l,3-di-ter-butil-3-(10’a-metioxi-6’-10-26-37-71-28 metilergolin-8’(3-karbonil)-karbamid 2-17-17-10-24 1,3-diciklohexil-3-(6’-allilergolin-8’j3-25-35-27-47-33 karbonil)-karbamid 1,3-di-ter-butil-3-(10’a-metoxi-1 ’,6 ’-0,1-5-7-4-10 dimetil-ergolin- 8 ’(3-karbonil)-karb amid 1-20-19-43-66 10-47-60-59-93 1,3-di-ter-butil-3-(l ’6’-dimetilergolin-1-15-10-8-14 8’(3-karbonil)-karbamid 12,5-19-19-38-47 hidrái azin 1-5-15-5 0 5-40-20-20-7 a-metil-dopa 30-10-20-10 0 100-10-25-20-25 2
