183379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, koncentrált ciszplatinoldatok előállítására
1 183 379 2 1. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 — 10% In sósavoldat elegyben Ciszplatint (500 mg) 5 ml In sósavoldat és 45 ml polietilénglikol 400 elegyében szuszpendálunk. Szobahőmérsékleten 2 1/2 napig keverve (közben a tartályt alumíniumfóliával fénytől védve) áttetsző sárga oldatot kapunk. Az oldat alikvotjait borostyánszínű 17 ml-es fiolákba töltjük, teflonnal bevont dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbáknak vetjük alá. 2 heti 45 °C-on való tárolás után a vékonyrétegkromatográfia (TLC) 1 %-nál több transzplatina és körülbelül 3 % B platina jelenlétét mutatja ki. Az 56 °C-on 2 hétig tárolt mintákat 4, 9 és 19 térfogat vízzel hígítva 2, 1 illetve 0,5 mg/ml ciszplatint tartalmazó áttetsző oldatokat kapunk. Ha a hígított mintákat körülbelül 18 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, valamennyiben enyhe zavarosság jön létre. 2. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 - 10 % 0,5 n sósavoldat elegyben 5 ml tisztított vizet (gyógyszerkönyvi minőség) és 5,0 ml In sósavoldatot elegyítünk és 90,0 ml polietilénglikol 400-at adunk hozzá. A kapott oldat 50 ml-éhez 500 mg ciszplatint adunk és a keveréket a fénytől alumíniumfóliával védve szobahőmérsékleten 24 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készített oldat vékonyrétegkromatogramja csak egyetlen ciszplatin-zónát mutat esetleges transzplatina nyommal. Az oldat 2 ml-es alikvotjait 17 ml borostyánkőszínű fiolákba töltjük, teflonnal bevont dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolásstabilitási próbáknak vetjük alá. Az egyik fiolát szárazjég/aceton fürdőben 1 óráig fagyasztjuk, majd tartalmát szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Áttetsző oldatot kapunk, melyben nincs nyoma csapadéknak. 37 és 45 °C-on való 3 havi tárolás után vékonyrétegkromatográfiával (TLC) 1-2 % B platina és esetleges transzplatina nyom mutatható ki. 56 C-on való 1 havi tárolás után a TLC 5 %-nál több, de 10 %-nál kevesebb B platina jelenlétét és transzplatina nyomot mutat. A 37 °C-on és 45 °C-on 3 hónapig és 56 °C-on 1 hónapig tárolt mintákat 4 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva 2 mg/ml ciszplatint tartalmazó áttetsző oldatokat kapunk. A hígított oldatok áttetszőek maradnak, ha szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk őket. 3. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (10 mg per ml) + kalcium-klorid (20 mg per ml) 90 % polietilénglikol 400 — 10 % 0,5n sósavoldat elegyében 2 2 g analitikai tisztaságú vízmentes kalcíum-kloridot 5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) és 5 ml In sósavoldat elegyében oldunk. Polietilénglikol 400 (89 ml) hozzáadásával a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki. Az oldat 50 ml-éhez 550 mg ciszplatint adunk, a keveréket alumíniumfóliával fénytől védjük és szobahőmérsékleten 24 óráig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen előállított oldat TLC-je csak egy ciszplatin-zónát és esetleges transzplatina nyomot mutat ki. Az 2 ml-es alikvotjait 17 ml-es borostyánkőszínű fiolákba töltjük, teflonnal bevont dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és különböző hőmérsékleteken tárolás-stabilitási próbáknak tesszük ki. Az egyik minta fioláját szárazjég/aceton fürdőbe helyezzük 1/2 órára és áttetsző géllé fagyasztjuk. Utána szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ekkor áttetsző oldatot kapunk. 37 C-on 3 havi tárolás után a TLC 1—2% B platinát és esetleg transzplatina nyomot mutat ki. 45 °C-on való 3 havi tárolás után a TLC körülbelül 5 % B. platinát és esetleg transzplatina nyomot jelez. 56 °C-on való 1 havi tárolás után a TLC 8-10% B platina jelenlétét és transzplatina nyomot mutat. A 37 és 45 °C-on 3 hónapig és 56 °C-on 1 hónapig tárolt mintákat 4 térfogat tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) hígítva 2 mg/ml ciszplatint tartalmazó áttetsző oldatokat kapunk. A hígított oldatok áttetszőek maradnak szobahőmérsékleten történő 24 órás állás után. 4. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (körülbelül 22 mg per ml) + kalcium-klorid (25 mg per ml) 90% polietilénglikol — 10% 0,5n sósavoldat elegyben 90% polietilénglikol 400 és 10% 0,5n sósavoldat elegyének 3 ml-éhez 45 mg ciszplatint adunk és a keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 1 óráig keverve áttetsző oldat képződik. További 30 mg ciszplatint adunk hozzá (összesen 25 mg per ml) és a keveréket körülbelül 45 °C-on 1 óráig, majd szobahőmérsékleten 18 óráig keverve csaknem teljesen tiszta oldatot kapunk. A nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet TLC-je csak egy ciszplatin-zónát mutat esetleges transzplatina nyommal. A szűrlet többi részét 17 ml-es borostyánkőszínű fiolába töltjük, teflonbevonatos dugóval bedugaszoljuk, alumíniumgyűrűvel lezárjuk és 3 hónapig 45 C-on tartjuk. A 45 °C-on történt 3 havi öregítés után TLC 1—2% B platina jelenlétét mutatja ki transzplatina nyoma nélkül. Az öregített oldatot tisztított vízzel (gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg/ml ciszplatin-koncentrációig hígítva tiszta oldatot kapunk, amely szobahőmérsékleten 24 órai állás után is áttetsző marad. 5. példa Stabil tömény ciszplatinoldat (12 mg per ml) + nátrium-klorid (10 mg per ml) 90% polietilénglikol 400 - 10 % 0,5n sósavoldat elegyben Nátrium-kloridot (100 mg) 5 ml tisztított víz (gyógyszerkönyvi minőség) és 5 ml In sósavoldat elegyében oldunk. Az oldathoz 90 ml polietilénglikol 400-at adunk és a keveréket 15 percig keverjük. A kapott oldat 50 ml-éhez 500 mg ciszplatint adunk és a keveréket sötétben, szobahőmérsékleten 3 napig keverve áttetsző oldatot kapunk. A frissen készült oldat TLC-je csak egy ciszplatinfoltot mutat. Nagynyomású folyadékkromatog5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
