183378. lajstromszámú szabadalom • Száraz hordozóanyag szabályozott nyújtott hatású gyógyszerkészítményekhez, valamint eljárás a készítmény és a hordozóanyag előállítására
1 183 378 2 A találmány tárgya új száraz hordozóanyag, mely szabályozott nyújtott hatású gyógyszerkészítményeknél felhasználható, valamint eljárás a hordozóanyag és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított száraz gyógyszerkészítmény az új hordozóanyagot valamint egy gyógyászati hatású, higroszkópos vagy nem higroszkópos szert tartalmaz. A találmány szerinti eljárással tabletták, pasztillák vagy kúpok alakjában előállított, nyújtott hatású készítményeket a szokásos módon vagy olyan módokon is felhasználhatjuk, amelyek eddig nem voltak lehetségesek. A találmány szerinti eljárás során a készítményeket száraz hordozóanyaggal készítjük, amelyet higroszkópos gyógyászati hatású anyaggal keverhetünk össze, hogy hatékony száraz gyógyszerkészítményt állítsunk elő. A száraz hordozóanyagot mind nem higroszkópos, mind higroszkópos anyagok esetén alkalmazhatjuk. A nyújtott hatású termékek előnyei jól ismertek az irodalomból és különösen a gyógyászat területén rendkívül fontosak. Az ilyen termékek használatával a gyógyszer hosszabb időn át egyenletesen és folyamatosan szabadul fel, és így a hatóanyag stabil és kívánt vérszintje érhető el anélkül, hogy a gyógyszert gyakran kellene beadni. A hatásos, szabályozott nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításakor számos tényezőt figyelembe kell venni. Az ilyen tényezők közé tartozik, hogy egyenletes és állandó oldódást és hatékonyságot érjenek el hosszabb időn át, könnyű legyen az előállítás, elfogadható a készítmény íze és sokféle gyógyászati hatású anyag előállítására legyen használható. A korábban kidolgozott, nyújtott hatásúi készítmények ezek közül a feltételek közül csak néhányat elégítenek ki. így például néhány szokásos nyújtott hatású gyógyszerkészítményben egy cellulóz kopolimerből álló alapanyagot használnak a hatóanyaggal összekeverve. Az alkalmazott kopolimert nehéz előállítani és az nedvességet tartalmaz, ezért higroszkópos anyagok esetében nem alkalmazható. Az eddig ismert kopolimer alapanyagok nedvességtartalma például a szalicilsav-tartalmú készítmények előállításakor is jelentkezik, amikor a szalicilsav érintkezésbe kerül a kopolimerrel. Az így előállított szalicilsav-tartalmú készítmény kellemetlen ízű és szagú, és ebben a formában nem hozható forgalomba. Ezért olyan száraz, gyógyászati hordozóanyag kidolgozására van szükség, amely higroszkupos gyógyászati hatású anyagok, így a szalicilsav esetében is alkalmazható. Annak érdekében, hogy a hordozóanyag mind nem higroszkópos, mind higroszkópos anyagok esetében maximális hatékonyságú és alkalmazható legyen, különösen fontos, hogy az új száraz hordozóanyag nedvességtartalma minimális legyen. Ismert, hogy gyógyszerkészítmények alkotórészeként cellulóz-származékokat, így hidroxipropil-metilcellulózt használnak. Azt tapasztalták azonban, hogy higroszkópos gyógyászati hatású anyaggal összekeverve egy ilyen készítmény sem hatásos. így a 3 590 117 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy a hidroxipropil-metilcellulóz nem alkalmazható hordozóanyagként nyújtott hatású gyógyszertablettákban. A nagy viszkozitású gumik, így például a 15 Pa.s viszkozitású hidroxipropil-metilcellulóz 20 °C hőmérsékleten nem alkalmas 2 %-os vizes oldat előállítására, mert a tabletta a szájban lemezekre hasad ahelyett, hogy egyenletesen oldódna. Az alacsony viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózból előállított tabletta ugyan elkerüli a lemezekre hasadást, azonban „eltömődik”, ezt a szájban képződő nagyon viszkózus és adhéziv nyál okozza. A későbbi fejlesztések, amelyeket a 3 870 790 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek, arra irányultak, hogy a gyógyászati hatású anyagot olyan előnedvesített hidroxipropil-metilcellulóz por kopolimerjével keverjék össze, amely kívánt esetben etilcellulóz porral is össze lehet keverve. A gyógyászati hatású anyag felszabadulásának időtartamát az alkilezett cellulóz hordozóanyag por előre meghatározott nedvességtartalmának a függvényében szabályozzák; az ilyen nedvesített kopolimert tartalmazó gyógyszerkészítmények azonban nem használhatók sikeresen higroszkópos anyagok esetében. Szükség van tehát egy olyan, szabályozott nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítményre, amely könnyen és olcsón állítható elő és amely az összes kívánt tulajdonsággal rendelkezik, azaz hosszabb időn át egyenletesen és folyamatosan oldódik és számos gyógyszer esetében alkalmazható, beleértve a higroszkópos anyagokat is. A találmány célja, hogy egy olyan, száraz hordozóanyagból álló, új alapanyagot biztosítson, amely higroszkópos gyógyászati hatású anyagokkal összekeverve is alkalmazható, és amely könnyen és olcsón előállítható. A találmány célja továbbá, hogy eljárást nyújtson egy szabályozott, nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítmény előállítására, az új száraz hordozóanyag felhasználásával. A találmány kiteljed olyan nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítmény előállítási eljárására is, mely készítmény tabletta, pasztilla vagy kúp alakjában adható be. A találmány célkitűzése olyan száraz hordozóanyag alkalmazásával érhető el, amelyet úgy állítunk elő, hogy nagymennyiségű hidroxipropil-metilcellulózt kismennyiségű hidroxipropil-cellulózzal keverünk össze. Az alábbi leírásban a száraz hordozóanyag összes százalékos menynyiségét vízmentes készítményre számítva adjuk meg. A víztartalomra vonatkozó összes utalás szintén a száraz hordozóanyag vízmentes összetételén alapul. A hordozóanyagot 1 %-nál alacsonyabb nedvesség-tartalomig szárítjuk. Az így kapott száraz hordozóanyagot ezután összekeverjük a gyógyszer hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségével, előnyösen például 600 mg hatóanyaggal, és kívánt esetben egy megfelelő kenőanyaggal, hogy száraz gyógyszerkészítményt kapjunk. A száraz hordozóanyaghoz fölözött tejet is adhatunk, hogy hatékonyságát fokozzuk. Ezután a készítményt formázzuk és olyan megfelelő formára sajtoljuk, amelyet arra szánunk, hogy a szájban vagy a nyelv alatt tartsák, hogy lenyeljék a gasztro-intesztinális traktusban való felszívódás céljából vagy kúpként alkalmazzák. Az így kapott száraz hordozóanyag hatásosan alkalmazható mind nem higroszkópos, mind higroszkópos anyagok esetében. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a szabályozottan felszabaduló száraz gyógyszerkészítményt 80—95 % hidroxipropil-metilcellulózból és 20—5 % hidroxipropil-cellulózból álló száraz hordozóanyaggal állítjuk elő. A hordozóanyagot 1 % alatti nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz hordozóanyag hatékonyságának a további növelése céljából, ha azt higroszkópos anyagokkal együtt alkalmazzuk, a nedvességtartalom nem haladhatja meg az 1/2 %-ot. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
