183357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag elfogadható 4'-(9-akridinil-amino)-metánszulfon-M-anizidid-sók előállítására
1 183 357 2 hatjuk, előnyös, ha az m-AMSA-t a savval ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk. Az m-AMSA vegyületet és a savat 35-100 °C hőmérsékleten feloldjuk dimetilformamidban, dimetilacetamidban, metilalkoholban, vízmentes etilalkoholban, 95 %-os etilalkoholban, izopropilalkoholban vagy az oldószerek elegyében. Ezután az oldatot szüljük, majd hozzáadunk egy másik oldószert, úgymint vízmentes etilalkoholt, ízopropilalkoholt, vízmentes dietilétert vagy etilacetátot és/vagy 5 °C és -20 °C közötti hőmérsékletértékre hirtelen lehűtjük, 2-24 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, melynek hatására az oldatból a só kiválik. Előnyösen az m-AMSA-t és a savat 70—100 °C hőmérsékleten vízmentes etilalkoholban és dimetilformamidban, forró vízmentes etilalkoholban vagy forró metilalkoholban oldjuk fel, ezután az oldatot szűrjük és. a sót az alábbi eljárások valamelyikével a szűrlettől elkülönítjük. A dimetilformamid-vízmentes etilalkoholos oldatot (körülbelül 70 °C) vízmentes etilalkohollal felhígítjuk; a vízmentes etilalkoholos és a metilalkoholos oldatot 30—35 °C-on dietiléterrel hígítjuk fel. A szűrletből hirtelen lehűtés és 16-24 órán át 5 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten való tartás hatására további termék válik ki. A terméket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények bizonyos vírusos infekciók, nevezetesen az Avian myeloblastoma vagy vaccinia vírus okozta infekciók, vagy bizonyos bakteriális eredetű infekciók, nevezetesen a Salmonella fyphimurium baktérium által okozott infekciók kezelésére alkalmazhatók. Továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményekkel emlősök, például kutyák, macskák stb., daganatos megbetegedései kezelhetők. Jellegzetes betegségek, melyek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek felhasználhatók, a következők lehetnek: leukémia, mellrák, celluláris hepatoma (máj daganat), melanoma (melanin tartalmú festékes daganat) stb. Előnyösen a szert intravénásán és naponta általában körülbelül 20-500 mg/testfelület m2 mennyiségben, 1-5 napon át alkalmazzuk, még előnyösebben naponta 30-100 mg/m2-t körülbelül 3 napon át alkalmazunk. A kezelés körülbelül minden 3 hétben megismételhető. A találmány szerinti vegyületeket orálisan, kapszulák, tabletták, szirupok stb. formájában, vagy kúpok formájában rektálisan is adagolhatjuk. Ha ilyen módon alkalmazzuk a szert, általában nagyobb dózist kell adagolnunk a betegnek, különösen orális alkalmazás esetén. így, naponta körülbelül 20 mg és körülbelül 1,0 g közötti mennyiséget minden m2 testfelületre számítva és körülbelül 1-5 napon át, előnyösen naponta 50-800 mg/m2-t körülbelül 3 napon át. Intravénás alkalmazás esetén általában a találmány szerinti vegyületet vízben feloldjuk, szűréssel sterilizálják, líofilizálják és felhasználáskor újból feloldják. Az oldhatóság további növelése és a szűréssel történő sterilizálás folyamán a póruseltömődés esélyének minimumra való csökkentése szempontjából előnyös valamely feleslegben alkalmazott sav jelenléte. Ha a sterilizálás nem mikroszűrés útján történik, akkor a feleslegben alkalmazott sav jelenléte kevésbé kívánatos. A liofilizált anyagot alkalmazás-előtt nem toxikus vizes hordozóanyagban kell feloldani. A hordozóanyag tartalmazhat puffereket, olyan anyagokat, melyek a felhasználásra kerülő oldatot izotóniássá teszik, konzerválóanyagokat stb., melyek a találmány szerinti vegyülettel együtt alkalmazhatók. Bizonyos ionok, mint például a halogenid ionok, az m-AMSA hidrohalogenid sóinak kicsapódását okozzák és így ezek alkalmazását kerülni kell. Orálisan a találmány szerinti vegyületek tabletta formájában, inert hígítóval, vagy emészthető, étkezésre alkalmas hordozóanyaggal együtt, vagy közvetlenül a beteg táplálékába keverve adagolhatok. Terápiásán történő alkalmazásnál a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati célra felhasználható kötőanyagokkal elegyítik és így tabletta, pasztilla, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup vagy más hasonló formában adagolják. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1 % aktív vegyületet kell tartalmaznia. A hatóanyagtartalom természetesen különböző lehetés alkalmas módon egységenként körülbelül 5 súly% és 75 súly% közötti érték, vagy még több. A hatóanyag mennyisége ezekben a terápiásán alkalmazott készítményekben olyan, hogy az az alkalmazandó dózisnak megfeleljen. A találmány szerinti készítmények előnyös változatainál egy orálisan adagolható dózis egység körülbelül 10-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Tabletták, pasztillák, pirulák és hasonlók tartalmazhatnak még: kötőanyagot, úgymint tragantmézgát, gumiaiabikumot, kukoricakeményítőt és zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikálciumfoszfátot, szétesést elősegítő anyagot, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat és hasonlókat; síkosítóanyagot, például magnéziumsztearátot; és édesítőszert, mint például szaccharózt, laktózt vagy szacharint, vagy valamely ízesítőszert, páldául borsos mentát, gaulteriaolajat vagy cseresznye aromát. Más anyagot, például bűvonóanyagok vagy a fizikai formát módosító anyagok jelenléte is lehetséges, így a tabletták, pirulák vagy kapszulák sellakkal, cukorral vagy mindkettővel bevonhatók. A szirupok és elixírek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még édesítőszerként szaccharózt, konzerválószerként mietil- és propil-parabent, továbbá színező és ízesítőanyagot, például cseresznye vagy narancsaromát. Természetesen csak olyan anyagok használhatók a készítmények előállításakor, melyek gyógyászati szempontból tiszták és amelyek az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak. Végül a találmány szerinti vegyületek kúpok formájában is felhasználhatók, melyeknél a töltőanyag glicerin, kakaóvaj vagy más hasonló anyag. Továbbá ezek a készítmények is tartalmazhatnak konzerválószereket ésjvagy színezőszereket, és ebben az esetben is előnyös az m-AMSA sók oldhatóságának fokozása. A találmány szerinti vegyületek más daganat-elleni szerrel együtt is alkalmazhatók. Ilyen daganat-elleni szerek lehetnek például: antibiotikum származékok, dexorubicin, mitomycin, actinomycin stb.; anti-estrogen szerek, mint a tamoxifen; antimetabolitok, mint a fluoru-acil, carmustín, lomustin, metotrexat, merkaptopurin, tioguanin stb.; citoxikus szerek, mint a bleomycin, ciklofoszfamid, busulfan, procarbazin, hyroxyurea stb.; hormonok, mint a dromostanolon, ethinyl-östradiol, megestrol, prednison, methyltestosteron, testolactone stb.; mustár nitrogén származékok, mint a melphalan, klórambucil, methlorethamin, TESPA stb.; szteroidok, mint a betamethason, prednisolon stb., és más különféle szerek, úgymint a vinblastin, vincristin, asparaginase mitotane, cisplatin stb. Két vagy több daganat-elleni szei együttes alkalmazása esetén az m-AMSA só mennyisége 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
