183340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-jód-metil-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 340 2 mmól) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. A reakciót NMR-spektrummal követjük, mely 3,5 óra alatt teljesen végbemegy. A reakcióelegyet hideg metilén-kloriddal hígítjuk, választótölcsérbe átöntjük, és egymás után nátrium- 5 hidrogén-szulfit jéghideg híg vizes oldatával, nátriumhidrogén-karbonát jéghideg híg vizes oldatával és sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A betöményített elegyből a terméket lényegében 10 tiszta formában szűrjük ki. Az eljárással 0,059 g (kitermelés 76 %) terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 6,66 (d, 1H, amid NH), 6,48 (s, 1H), 5,92 (ABq, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,35 (széles s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) és 3,60 (ABq, 2H). lR-spektrum(metilén-klorid film): 1780, 1730, 1690 széles és 1672 cm'1. Térdeszorpciós tömegspektrum: M+ = 779, (M—1)+ = 778, (M—127)+ = 652 és (M-128)+ = 651. 8. példa p - Nitro - benzti - 7/3 - (fenoxi - acetamido) - 3 -jódra etil-3-cefém-4-karboxilát 557 mg p-nitrobenzil-7ß-(fenoxi-acetamido)-3-(acetoxi-metil)-3-3cefem-l-szuIfoxid-4-karboxilát 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,4 ml trimetil-szililjodidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. A sötétbarna reakcióelegyet elválasztótölcsérbe öntjük, további metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után 10 %-os, vizes nátrium-tio-szulfát-oldattal, 10 %-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és hideg vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyület sárga por, kitermelése 45 % (0,27 g). NMR-spektrum (CDC13): 5,88 (q, J = 6 Hz és 10 Hz), (C,-H), 5,40 (s, észter CH2, 2H), 5,05 (d, J = 6 Hz, C-6H), 4.55 (s, fenoxi-CH2. 2H), 4,40 (s, CH2Ï, 2H), 3,65 (ABq, J= 19Hz.C2-H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű 3-jód-metil-cefem-4 karbonsav-származékok előállítására, ahol R jelentése egy (IV) általános képletű csoport, melyben mésm’ jelentése 0 vagy 1 ; és, ha m jelentése 1, akkor m’ jelentése 1 ; vagy R jelentése tienil-metilcsoport, vagy R jelentése egy (XVIII) általános képletű a-oximinocsoport, melyben R’” jelentése (XIX) általános képletű csoport, melyben b jelentése tritilcsoporttal védett aminocsoport, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R0 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R! jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-, benzil, vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, és a szaggatott vonallal jelzett kettőskötés 2 vagy 3 helyzetben van; azzal jellemezve, hogy valamely aprotikus oldószerben, lényegében vízmentes körülmények között, 0 °C és 35 ’C közötti hőmérsékleten valamely (I) általános képletű 3-alkanoiloxi-metil- vagy 3-karbamoiloxi-metil- 15 cefem-4-karbonsav-származékot valamely (III) általános képletű trialkil-szilil-jodiddal reagáltatunk, mely képletekben R0, R és Ri a fent megadott, n jelentése 0 vagy 1; azzal a megkötéssel, hogy ha 20 n= 1, akkor a szaggatott vonallal jelzett kettőskötés 3-helyzetben van, R2 jelentése 1-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoport vagy egy (XXI) általános képletű karbamoiloxicsoport, melyben R’2 és R”2 jelentése egymástól 25 függetlenül hidrogénatom, és R;, R*3 és R”3 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a trialkil-szilil-jodidkém 30 trimetil-szilil-jodidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót hidrogénjodidot megkötő szer jelenlétében folytatjuk le. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 35 módja, azzal jellemezve, hogy hidrogén-jodidot megkötő szerként propilén-oxidot vagy propént használunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy p-nitro-benzil-7/3-fenoxiaeetamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot, vagy 40 benzil - la - fenil - acetamido - 3 - acetoxi - metil - 3- cefem-4-karboxilátot, vagy benzil-7a-metoxi-7ßfenil-aceta,nido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot reagáltatunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy terc-butil-7/3-(2-tienil-acetamido)-3-acetoxi-metil-2-cefem-4-karboxilátot az 1. igénypont alapján reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy metil-7j3-[szin-2-(2-tritil-50 amino-tiazol-4-il)-2-metoxí-imino-acetamido] -3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilátot reagáltatunk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy metil-7a-metoxi-7/3-(2- tienil - acetamido) - 3 - karbamoiloxi - metil - 3 - cefem-55 4-karboxilátot reagáltatunk. 1 db rajz 6
