183326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-gyűrűn szubsztituált új apovinkaminol-3',4',5'-trimetoxi benzoátok és savaddíciós sóik előállítására

1

■ 183 326

2

szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (0,88 g) 3 ml acetonban oldjuk, az oldat pH-ját sósavas acetonnal 4-re állítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml acetonból kristályosítjuk.

Kitermelés: 0,60 g (60%) (+)-l 1-bróm-apovinkamin-hidroklorid.

O.p.: 228°C (acetonból).

IR(KBr): 1730 (észter CO); 1638 (C=C); 1610 cm'1 (aromás).

MS m/e (%): 414 (M", C2 Br,41); 385(100);

356(9,2); 342(13); 329(10); 306(13); 265(13);

204(8,6); 191(9,8);

[<*]d = +37,6; [a]546 = +46,2°' (c = 0,35; diklórmetán).

7. példa

(— )-l l-Bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hidroklorid

0,15 g (0,39 mmól) (—)-ll-bróm-apovinkaminolt

2 ml abszolút piridinben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,10 g (0,43 mmól) frissen desztillált 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy napon át. Ezután hozzáadunk 0,2 ml vizet és 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot megosztjuk 5 ml diklórmetán és 3 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát között. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot (0,22 g) 1 ml acetonban oldjuk, az oldat pH-ját sósavas metanollal 4-re állítjuk és a kivált kristályokat leszűrjük.

Kitermelés: 0,15 g (62,6%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 157—159° (acetonból).

IR(KBr): 1712 (észter CO); 1645 (C=C); 1585 cm'1 (aromás).

MS m/e (%): 580 (M1, C30H32N2Os Br,45); 565(0,8); 551(100); 510(78); 369(14); 339(35); 299(17);

256(13); 255(13); 212(19).A sósavas-sóból szabaddá tett bázis fajlagos forgatóképessége:

[a]o = —53,5°; [a]546 = -62,5° (c = 0,78; diklórmetán).

8. példa

(—)-l l-bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoát

2g

Propilénglikol

50 g

Paraffinolaj

26 g

Polietilénglikol 400

5 g

Sztearilalkohol

15 g

Glicerin-monosztearát

2g

A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keverés közben 40—45 °C-ra hűtjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk.

Teljesen analóg módon készíthetünk 0,25,0,5,1,0 és 1,5% hatóanyagot tartalmazó krémeket.

9. példa

A 8. példában leírtakkal analóg módon készítünk krémeket, azzal a különbséggel, hogy hatóanyagként

(-)-1 l-bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát helyett 10-bróm-, vagy lO-metoxi-apovmkaminol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoátot alkalmazunk.

10. példa

(-)-l 1 -bróm-apovmkaminol-3’,4’,5 ’trimetoxi-benzoát

2 g

Triamcinolon acetonid

0,1 g

Propilénglikol

49,9 g

Paraffmolaj

26 g

Polietilénglikol 400

5 g

Sztearilalkohol

15 g

Glicerin-monosztearát

2 g

A 8. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de ezúttal két hatóanyagot oldunk a propilénglikolban.

Hasonló módon készíthetünk krémeket

10-brôm-,

vagy 10-metoxi-apovinkaminol-3’ 4’,5’-trimetoxi-benzoát hatóanyag felhasználásával.

11. példa

(—)-l 1 -bróm-apovinkaminol-3’,4’,5 ’-trimetoxi-benzoát .HC1

1%

Propilénglikol

30%

96%-os etanol

57%

Desztillált víz

ad 100%

A felsorolt anyagok felhasználásával tinktúrát készítünk. Kívánt esetben a tinktúra 0,1% triamcinolon acetonidot is tartalmazhat.

12. példa

(—)-l 1 -bróm-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát.HCl

0,5%

Propilénglikol

30%

Izopropil mirisztát

4,5%

Freon

65%

A felsorolt anyagok felhasználásával aeroszolt készítünk.

13. példa

(-)-l l-Bróm-apovmkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát.HCl

2%

Cetosztearil-alkohol

1%

Benzilalkohol

2%

Polioxietilén-szorbitán-monosztearát

15%

96%-os etanol

30%

Freon

20%

Desztillált víz

ad 100%

A felsorolt anyagok felhasználásával aeroszolos habot készítünk.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás új (I) általános képletű A-gyűrűn szubsztituált apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátok és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben

R1 brómatomot, vagy metoxicsoportot és R2 hidrogénatomot, vagy R1 hidrogénatomot és R2 brómatomot jelent -5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6