183302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzolnitril-származékok előállítására
1 183 302 2 A találmány tárgya eljárás új, helyettesített benzonitril-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom; R1 jelentése bróm-, klór-, fluoratorn, fenoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-amino-szulfonil-, dialkil-amino-szulfonil-, benzoil-, a'koxi-, alkil-, halogénezett alkil- vagy acetilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, bróm-, klór-, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport; és n értéke 1, 2, 3 vagy 4. A leírás egészében és az igénypontokban „alkilcsoport” alatt 1—3 szénatomos alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot; „halogénezett alkilcsoport” alatt előnyösen 1—4 szubsztituenssel, előnyösen bróm-, klór- vagy fluoratommal helyettesített alkilcsoportot, így például trifluor-metil-, 2,2-diklór-l ,1- difluor-etil- vagy 1-klór-propil-csoportot értünk. Az „alkoxicsoport” kifejezés 1 —3 szénatomos alkoxicsoportot, így metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportokat jelöl. Azok a helyettesítők, amelyek elnevezésében az „alkil” kifejezés szerepel, az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmaznak. így például „alkil-szulfonil” csoport alatt metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- és izopropil-szulfonil-csoportokat értünk; a „dialkil-aminoszulfonil-csoport” kifejezés pedig például dimetil-aminoszulfonil-, dietil-amino-szulfonil-, dipropil-amino-szulfonil-, diizopropil-amino-szulfonil- és N,N-metil-etil-amino-szulfonil-csoportot jelölhet. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése klór- vagy brómatom, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-, halogénezett alkilvagy alkoxicsoport ; R2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, vagy trifluor-metil-csoportot jelent; X oxigénatomot képvisel és n értéke 1 vagy 2. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése bróm- vagy klóratom vagy halogénezett alkilcsoport; R2 hidrogén-, bróm- vagy klóratomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent; X oxigénatomot képvisel és n értéke 1 vagy 2. Az egyszerűség kedvéért a következőkben a találmány szerinti vegyületeket időnként egyszerűen „helyettesített benzonitril-származékok”-ként említjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában kristályos szilárd anyagok, amelyek vízben korlátoltan oldódnak, és különböző mértékben oldhatók szerves oldószerekben, így metilén-kloridban, metanolban és etanolban. A vegyületek vírusellenes hatást mutatnak és így alkalmasak a vírusok osztódásának megakadályozására úgy, hogy a vírust vagy előnyösen a vírust hordozó sejteket a találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségével hozzuk érintkezésbe. A kezeléshez egy vagy több találmány szerinti vegyület hatásos, de nem toxikus mennyiségét használjuk. A hatóanyagokat egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítménye előállítására szolgáló eljárás szintén tárgya találmányunknak. A készítmények hatóanyag-tartalma 1 ml vivőanyagra számítva 0,1 pg vagy kevesebb és 99 súly% között lehet. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket — X, R1, R2 és n a korábban megadott jelentésű — úgy állítjuk elő, hogy egy Bz-A általános képletű helyettesített benzol-származékot egy Bz’-X-Y általános képletű helyettesített benzol-származékkal reagáltatunk — ahol A jelentése halogénatom; X jelentése oxigén- vagy kénatom; Y jelentése hidrogénatom vagy egy fenolát képzésére alkalmas kation, például nátrium- vagy kálium-ion; 3z 2-ciano-4-nitro-fenil-csoportot, míg Bz’ egy (a) általános képletü csoportot jelent, ahol n, R1 és R2 a korábban megadott jelentésű. A reagáltatást úgy végezzük, hogy a reagenseket a fenolát képzésére használni kívánt fémnek megfelelő lúg, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében elegyítjük, inert, szerves oldószeres közegben, például dimetil-szulfoxidban, metil-etil-ketonban vagy acetonitrilben. A reakció lejátszódásához a 60 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartomány kedvező, és 2^\ óra alatt kiváló kitermelést lehet elérni. A reagensek tetszőleges sorrendben és különböző arányokban elegyíthetők, de ekvimoláris mennyiségben használódnak fel, ezért előnyösen ekvimoláris mennyiségben is alkalmazzuk őket. Ha Y hidrogénatomot jelent, a fenolát kialakításához szükséges bázist közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A vegyületek elkülönítése és tisztítása szokásos eljárásokkal történhet. Közelebbről, a találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek — X, R1, R2 és n a korábbi jelentésű — könnyen előállíthatok egy (II) általános képletű vegyület — n, X, R1 és R2 a korábbi jelentésű — és egy 2-halogén-5-nitro-benzonitril reagáltatásával, inert szerves oldószerben, egy lúgos reagens jelenlétében, olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik a kívánt vegyület létrejöttét. A lúgos reagensnek megfelelően bázisosnak kell lennie, és elegendő koncentrációban kell jelen lennie, ahhoz, hogy a (II0) általános képletű vegyületnek a 2-halogén-5-nitro-benzonitrillel történő reakcióhoz szükséges alkalmas sója kialakulhasson. Különösen alkalmas az (I) általános képletü vegyületek előállítására a következő két eljárás egyike: Egy (II) általános képletü vegyületet — R1, R2, n és X a korábbi jelentésű — egy 2-halogén-5-nitro-benzonitrillel, általában 2-klór-5-nitro-benzonitrillel reagáltatunk. A reakció a reagensek közel ekvimoláris mennyiségei között játszódik le, inert oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban (DMSO) vagy acetonitrilben, 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, lúgos reagens, előnyösen nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében, a kívánt vegyület létrejöttéhez szükséges ideig, rendszerint 1 — 10 órán keresztül. A végtermék szokásos eljárásokkal, így vizes hígítással, szűréssel különíthető el a reakcióelegyből. A tisztítás hagyományos módszerekkel, így oldószerekből, például alkanolokból, alkil-alkanol-éterekből, kloroformból, dimetil-formamidból, metil-etilketonból, izopropil-acetátból vagy ecetsavból történő átkristályosítással hajtható végre. Azok a vegyületek, ahol R1 alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoportot jelent és X jelentése oxigénatom, előállíthatok az alkalmas, R1 helyén alkil-tio-csoportot, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oxidálásával is. Az oxidálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az alapvegyület kénatomját alkalmas oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal jégecetben oxidáljuk, olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik az alkil-szulfinil-, illetve alkil-szulfonil-szubsztituens kialakítását. Az ismertetett eljárásokhoz szükséges reagensek kereskedelemben kapható vegyületek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. A 2-klór-5-nitro-ben-5 10 15 20 25 3C 35 40 *5 50 55 60 65 2
