183292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a szív izomzatát védő, antiarrhythmiás és thrombocita aggregációt gátló hatású pirrol-származékok, valamint ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 292 2 A szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist pedig éterrel háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, melynek forráspontja 0,7 Hgmm-en 5 102—106 °C, csökkentett nyomáson átdesztilláljuk. 16 g terméket kapunk. 2. lépés: 2-Amino-2-metil-4-diizopropil-amino-vajsavas etilészter előállítása 10 60 ml abszolút etanolhoz 1,57 g vizet adunk és az elegyen sósavgázt buborékoltatunk keresztül telítésig. Az oldatot —10 °C alá hűtjük, és az előző pont szerint előállított izocianát 16 g-ját adjuk hozzá 18 ml vízmentes etanolban feloldva. Az elegyet fokozatosan szó- 15 bahőmérsékletűre hagyjuk felmelegedni és itt tároljuk 20 óra hosszat. Ezután az oldószert elpárologtatjuk vákuumban, a maradékot pedig éterrel felvesszük. Az éteres oldatot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és éterrel ext- 20 raháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 14,75 g olajat kapunk, melyet a következő lépésben felhasználunk. 25 3. lépés: 2-Metil-2-( 1 -pirrolil)-4-diizopropilamino-vajsavas etilészter előállítása 2 g fentiek szerint előállított aminoésztert és 2,17 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 30 ml vízmentes etanol és 15 ml ecetsav elegyében oldunk és az oldatot 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután szárazra pároljuk vákuumban és a maradékot éterrel felvesszük. A kapott oldatot vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A kapott anyagot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Az anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 98:2 térfogatarányú pentán :etil-acetát eleggyel végezzük. 1,1 g kívánt terméket kapunk. 4. lépés: CM 40019 jelű vegyidet előállítása Az eljárást a 4. példa 3. pontja szerint végezzük, az előzőek szerint előállított észtert felhasználva, de a redukció időtartamát 24 óra helyett 1 órára csökkentjük. Hasonló eljárással megkapjuk a kívánt amidot is, 60%-os kitermeléssel. Olvadáspontja 79—80 °C (40—65 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva). 6-11. példák Az 1—5. példák szerinti eljárással a megfelelő reagensek alkalmazásával az 1. táblázatban bemutatott termékeket állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek kódszámát, a s.’ubsztituenseket, az eljárás módját és végül az átkristályosítás utáni olvadáspontokat az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Kód szám R. r2 n r3 R4 Eljárás Olvadáspont (°C) (oldószer) 1 2 3 4 5 6 7 8 7640 fenilcsoport-ch3 2-CH(CH3)2-CH(CH3)2 B 106 -107 ; (petroléter) 40017 H-CH3 2 (16) képletű csoport a3 124-125; (etüacetát) 40002 H-CH3 2-c2h5-c2h5 A, 88-89; (izopropil-éter) 7921 H H 2-CH(CH3)2-CH(CH3)2 A, 68-69; (hexán) 40020 H-c, h5 2-CH(CH3)2-CH(CH3)2 A, hidroklorid formájában izolálva 122-124; (metü-etü-keton) 40021-CH2 -CH(CH3)2 H 2-CH(CH3)j-CH(CH3)2 C hidroklorid formájában izolálva 184-186; (izopropanol) 40105 H-ch3 2 (17) képletű csoport A, tozüát formájában izolálva 110-112, (izopropanol) 40169 H-ch3 2 ciklohexücsoport-CH(CH3)2 A, fumarát formájában izolálva 165-166; (etanol) 40176 H-ch3 2-CH2CH2CH3 ch3-CHj CHj CH3 ch3 A, hidroklorid formájában izolálva 198-199; (izopropanol) 40178 H-ch3 2-ch-ch2ch3 ch3-ch-ch2 ch3 ch3 A, fumarát formájában izolálva 147- 147; (aceton) 40201 H-ch3 3 —CH nch3-ch' ch3 A, 80-81; (izopropüéter) 40261 II-ch3 2 ciklohexücsoport ciklohexücsoport A, 95-97; (pentán) A találmány szerinti vegyületek farrnakológiai tulaj- 55 donságait állatkísérletekben vizsgáltuk. Arrhythmiás tulajdonságok A találmány szerinti vegyületek antiarrhythmiás tulajdonságait kísérleti állatok ventricularis arrhythmiáján tanulmányoztuk. 60 Kutyákat anesztetizáltunk, majd katéter segítségével fémspirált juttattunk a koszorúérbe. Ezzel egyidejűleg egy mikrohullámú frekvenciamodulátort helyeztünk az állatok hátára és két praecordialis elektródot csatlakoztattunk hozzá. Az állatokat visszatettük a helyükre; egy idő múlva az anterior intraventricularis artériában előrehaladott trombózis alakult ki. így egy lokalizált transmuralis myocardialis infarctus lépett fel, melynek következményeként abnormális, ismétlődő elektromos aktivitás — ventriculars tachycardia — alakult ki. Ebben az állapotban a vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoltuk és a mérő- és ellenőrzőműszer segítségível figyeltük az arrhythmia alakulását az idő függvényében. 5
