183287. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-norretikulin intermedierjeinek előállítására
1 183 287 2 Az N-norretikulin kulcsvegyülete a gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú kodein és morfin totálszintézisének [M. A. Schwartz; J. Am. Chem. Soc. 97, 1239 (1975)]. Az N-norretikulin (I) előállítására az irodalomban az alábbi módszerek ismeretesek. M. Tomita [J. Pharm. Soc. Japan 80 1238 (I960)] és A. R. Battersby [J. Chem. Soc. 1964 3600] eljárása szerint 4-benziloxi-3-metoxifenil-etilaminból és 3-benziloxi-4-metoxi-fenilecetsavból savamidot állítanak elő, melynek gyűrűzárása, és az azt követő redukció után kapott termék benzil védőcsoportjainak eltávolításával jutnak az N-norretikulinhoz (I). A. Brossi [J. Heterocycl. Chem. 5, 825 (1968)] a vanillinből előállított 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (Hl) és az izovanillinből előállított 3-hidroxi-4-metoxifenilecetsav (IV, X=H) ömlesztésével savamidot képez, melynek Bischler-Napieralski gyűrűzárása a szabad fenolos hidroxilcsoportok jelenlétében is végrehajtható. A kapott dihidro-izokinolin származék egyszerű nátrium-bórhidrides redukcióval N-norretikulint (I) ad [A. Brossi XIII. IUPAC Konferencia, Várna 1978]. Azt találtuk, hogy a fent ismertetett módszereknél jóval egyszerűbben juthatunk el az N-norretikulinhoz (I) oly módon, hogy a papaverin gyártás közbenső termékeként nagy mennyiségben és oicsón rendelkezésre álló homoveratronitrilt (II) használjuk kiindulási anyagként. Ebből az egyetlen közös kiindulási anyagból előállítható a 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin (III) és a 3-hidroxi-4- metoxi-fenilecetsav (IV,X=H), amelyek önmagában ismert módon, A. Brossi módszerével, N-norretikulinná (I) alakíthatók. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 3,4-dimetoxifenil-acetonitril (II) aromás szénhidrogénekben, vagy azok nitro-, ill. halogén-származékaiban (pl. benzol, toluol, nitrobenzol, klórbenzol) Lewis-sawal pl. AlCl3-dal, BBr3-dal szelektíven demetilezhető. A demetilezett termékek — a 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V,X=H) és a 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI,X=H) — képződési aránya a kísérleti körülményekkel (például az oldószer minőségével, az alkalmazott Lewis-sav és a kiindulási anyag mólarányának, a reakció idejének és hőmérsékletének változtatásával) befolyásolható. A demetilezési reakció végrehajtható mind homogén (A1C13 /nitrobenzol, BBr3/CH2Cl2), mind heterogén (A1C13 /benzol, toluol, klórbenzol) közegben is, az alkalmazott reakciókörülményektől függően. A demetilezési reakció eredményeként kapott nitril izomerek (V és VI,X=H) keverékének szétválasztására három különböző eljárást dolgoztunk ki. Egyrészt megoldottuk a termékek frakcionált szétkristályosítását alifás éter, vagy éter-hexán keverék oldószer alkalmazásával. Második eljárásként megvalósítottuk az izomer nitrilek (V és VI,X=H) szétválasztását frakcionált vákuumdesztillációval. Harmadik módszerként kémiai eljárást dolgoztunk ki a nitril izomerek elválasztására. Ennek lényege, hogy a 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-acetonitril (VI,X=H) — melyben a fenolos hidroxi-csoporthoz képest a para helyzet szabad — nagyobb sebességgel vihető elektrofil szubsztituciós reakcióba, mint a 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-acetonitril (V,X=H). így alkalmasan megválasztott kísérleti körülmények között, a VI X=H általános képletű vegyületre számított mennyiségű brómmal, vagy klórral csak az előbbi komponens halogéneződik. Az így nyert 2-halogén-5-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitril (VI, X=Br vagy Cl) kristályosítással jól elválasztható a változatlan 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V, X=H), ill. ennek kis mennyiségben jelenlévő halogénezett származéka (V, X=Br, vagy Cl) mellől. A 4-hidroxi-3-metoxifenil-acetonitrilt (V, X=H), a 3- hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt (VI X=H), ill. ez utóbbi halogénezett származékait (VT, X=Br vagy Cl) pedig a következők szerint alakítottuk át az N-norretikulin (1) előállításának alapanyagául szolgáló 4-hidroxi-3- metoxifenil-etilaminná (III) és 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsawá (IV, X=H). A 3-hidroxi-4-metoxifenil-acetonitrilt (VI, X=H) lúgos közegben végzett hidrolízissel 3-hidroxi-4-metoxifenil-ecetsavvá (IV, X=H) alakítottuk. Ugyanezen fenilecetsavszármazékot (IV, X=H) állítottuk elő a 2-es helyzetben halogénezett nitril származékok (VI, X=Br vagy Cl) lúgos hidrolízise után nyert fenilecetsav-származékok (IV, X=Br vagy Cl) transzfer hidrogénezésével (hangyasavban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében). Az V (X=H) átalakítása 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-etilaminná (III) megoldható savas közegben végzett nyomás alatti hidrogénezéssel [J. Org. Chem. 41, 2502 (1976)]. A szelektív halogénezéssel végzett izomer elválasztás anyalúgjában visszamaradó halogénezett acetonitrilek (V és VI, X=Br vagy Cl) a redukció során dehalogéneződnek, s a III sósavas só formájában kristályosítással választható el a kis mennyiségben képződő 3-hidroxiA- metoxi-fenil-etilamin izomertől. Kísérleteink szerint ugyanezen átalakítás jó termeléssel megvalósítható Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett nyomás alatti (lOatm.) hidrogénezéssel ammóniás etanolban is. Ezen eljárás nagy előnye, hogy közvetlenül bázis formájában szolgáltatja a terméket. 1. példa 3.4- dimetoxifenil-acetonitril (II) szelektív demetilezése vízmentes AlCl^-dal talmiban Frissen elporított vízmentes AlCl3-ot (76,0 g; 0,57 mól) keverés közben szuszpendálunk absz. toluolban (300 ml). A szuszpenzió hőmérsékletét 60°C-ra emeljük, majd állandó kevertetés közben beadagoljuk a 3.4- dimetoxifenil-acetonitril (53,1 g, 0,3 mól) absz. toluolban (1 50 ml) melegítve készített oldatát úgy, hogy a hőmérséklet közben ne emelkedjen 80° fölé. Ezután a reakcióelegyet 80°-on 5 órán át erőteljesen kevertetjük. A reakció előrehaladását kvalitatíve vékonyréteg-kromatográfiás (VRK), kvantitatíve gázkromatográfiás vizsgálattal (GC) követhetjük. A reakció végbemenetele — a kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet lehűtjük és a komplexet keverés közben 18%-os sósavval (200 ml) óvatosan megbontjuk. A megbontás után a reakcióelegyet 20 percig erőteljesen kevertetjük, majd elválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist toluollal (4X100 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat MgS04-on szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot (50—60 g) 0,3—0,5 Hgmm nyomáson vákuum-desztilláljuk és gyűjtjük a 136—45° hőmérsékleten távozó frakciót. A termék (36—39 g; 74—80%) színtelen olaj, a 4- hidroxi-3-metoxifenil-acetonitril (V, X=H) és a 3-hidioxi-4-metoxi-fenil-acetonitril (VI, X=H) keveréke. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
