183282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anilinszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
183 282 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására oly módon, hogy a) valamely II általános képletű amint - ahol Ar jelentése a fenti — vagy sóját valamely III általános képletű aminnal — ahol X jelentése klór-, bróm-vagy jódatom vagy hidroxilcsoport és R jelentése a fenti - vagy reakcióképes előnyösen tartalmazó 1-6 szénatomos alkil- vagy 6—10 szénatomos alkilszulfonilcsoportot származékával reagáltatunk, vagy b) valamely IV általános képletű amint — ahol Y jelentése —NH R, N-metil-N-(l-fenil-3-aminopropü)-amino- vagy N-metil-N-[2-(2-piperidil)-etil]-aminocsoport és Ar és R jelentése a fenti vagy Ar hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — metilezünk, vagy c) valamely V általános képletű amint - ahol Ar és X jelentése a fenti - vagy valamely reakcióképes előnyösen 1—6 szénatomos alkilszulfonátot vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonát származékát valamely VI képletű aminnal - reagáltatunk, vagy d) valamely Vili általános képletű vegyületet - ahol Q -CH(C6 H5 )-CH=CH-N(CH3 )2,-ch(c6h5 )-ch; —co—n(ch3): . CH(C6Hs )-CH, -CH2-N(CH0)-CH3 ,-2-( 1 -metil-6-oxo-2-piperidil)-etilcsoport vagy IX általános képletű csoport - redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel, pl. lítium-alurníniumhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk. Az I általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, vagy az irodalomban leírt módon állíthatjuk elő (lásd pl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie. Gerog—Thieme—Verlag, Stuttgart; Organic Reactions. John Wiley and Sons, Inc., New York), méghozzá olyan reakciófeltételek mellett, amelyek a fent megadott reakciókra ismertek és megfelelőek. Az ismert és itt közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is alkalmazhatjuk. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is képezhetők oly módon, hogy a vegyületeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal I általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületeket a II általános képletű aminok vagy sóik III általános képletű vegyületekkel való reagáltatásával állíthatjuk elő. A II általános képletű aminok nagyrészt ismertek és ismert módon előállíthatok pl. Ar—NH; általános képletű anilinek metilezésével. A 111 és V általános képletű vegyületekben az X jelentése előnyösen klór- vagy brónratom. Ezeknek a vegyületeknek a reakcióképes származékait különösen a III és V általános képletű alkoholok (X = hidroxilcsoport) reakcióképes észterei előnyösen a megfelelő alkilszulfonátok (ahol az alkilcsoport 1—6 szénatomos lehet) és a megfelelő arilszulfonátok (ahol az arilcsoport 6—10 szénatomos lehet) pl. a megfelelő metán-, benzol-, p-toluolvagy naftalin-1- vagy -2-szulfonát. A III általános képletű vegyületek nagyrészt ismertek és ismert módon előállíthatok. így pl. a 3-dimetilamino-1-fenil-propán-l-ol előállítható acetofenonból, formaldehidből és dimetilaminból Mannich-r.eakcióval és a kapott keton redukciójával. Az 1-metil-2-(2-hidroxietil)piperidin előállítható például a 2-(2-hidroxi-etil)-piperidin N-metilezésével, a III általános képletű vegyületek, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előállíthatok alkoholokból, a szervetlen halogenidekkel, pl. SOC1;, PBr3 vagy HJ-vel történő reagáltatással és a szulfonátok az alkoholok megfelelő szulfonilkloridokkal történő észterezésével. A II és III általános képletű vegyületeket célszerűen N-alkilezési körülmények mellett iners oldószer jelenlétében vagy távollétében, 0 és 250 °C, előnyösen 60 és 180 °C közötti hőmérsékleten és 1 és 50 bar közötti nyomáson végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk szénhidrogéneket, mint pl. hexánt, benzolt, toluolt, vagy xilolt; étereket (pl. dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietilénglikolt, dimetilétert; amidokat, pl. dimetilformamidot; szulfoxidokat, pl. dimetilszulfoxidot; alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt. Kívánt esetben katalizátort is alkalmazhatunk. Ha X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk, akkor ajánlatos bázis hozzáadása, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, tríetilamin vagy piridin jöhetnek szóba. A II általános képletű anilinszármazék feleslege bázisként és.'vagy oldószerként is szolgálhat. Az I általános képletű anilinszármazék okát továbbá a IV általános képletű vegyületek metilezésével is előállíthatjuk. A IV általános képletű kiindulási anyagokat (Y NUR) például úgy állíthatjuk elő, hogy az A: NH: általános képletű anilineket X R (III), általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, az Y helyén N-metil- N-( 1-fenil-3-aminopropil)-aminocsoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületeket pedig úgy állíthatjuk elő. hogy fahéjsavriitrilre Ar-NH—CH3 általános képletű metilanilin-származékot addicionálunk, majd a kapott terméket redukáljuk és az Y helyén N-metil-N-[2-( 2-piperídil)-etil-]-aminocsoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületeket pedig a megfelelő 1 -benzil-2-piperidil-származékok hidrogenolízisével állíthatjuk elő. A IV általános képletű vegyületek metilezését általában 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen formaldehid és hangyasav elegyevel célszerűen mintegy 379r-os vizes formaldehid oldattal hangyasav feleslegében 90—1 10°C-on végezzük. Lehetséges formaldehid és nátriumciánobórhidrid elegyével végzett reduktív alkilezés is, melyet célszerűen iners oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében gyengén savas közegben 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten végzünk és közbenső termékként valószínűleg a megfelelő aldehid ammónia keletkezik, melyet nem szükséges izolálni. A reakció során használhatunk továbbá metilkloridot, metilbronridot, metiljodidot vagy metil-p-toluolszulfonátot és célszerűen az N-alkilezésre fennmaradó feltételeket alkalmazzuk. Az Ar-\’(CH3)-CH(Ct,H5> CH; CH2 \'H2 általános képletű primer aminokat metile/hetjük metanollal, Raney-nikkel jelenlétében magasabb hőmérsékleten és az Ar-N(CH3)-CH(C6Hä) CH; CH; \'H CH, általános képletű monometilaminokat kapjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése CH(C(,H5 )-CH:-CH; -N(CH3 ): általános képletű csoport, előállíthatjuk továbbá V általános képletű aminok vagy reakcióképes származékaik VI általános képletű aminokkal (metilaminnal vagv dimetilaminnal) történő reagáltatással. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
