183263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klór-prosztaglandin-származékok előállítására
1 183 263 2 A vaginalis alkalmazásra például kúpok alkalmasak és használatosak. A találmány tárgyát képezik továbbá az I általános képletű vegyületeket és a szokásos segédanyagokat és hordozókat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány szerinti hatóanyagok a galcnusi gyógyszerészeiben ismert és szokásos hatóanyagokkal keverve például abortusz kiváltására, ciklusszabályozásra, szülés megindítására vagy hipertónia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények készítésére szolgálnak. Erre a célra, valamint a szokásos alkalmazásokra is a készítmények 0.01— 50 mg hatásos vegyületet tartalmazhatnak. A következő példák a találmányt részletesebben szemléltetik anélkül, hogy bármilyen korlátozást jelentenének. ! példa (5Z, I3E)-(9R, 11R, 15R)-9-K!ór-l 1,15-dihídroxi-16- -fenoxi-17,18,I9,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metil-észter 5,72 g (5Z,13E)-(9S,1 ÍR, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz-(2 - teírahidropiraniloxi) - 16 - fenoxi -17,18,19,20 - tetranor-5.13-prosztadiénsav-metil-észter (amelyet a megfelelő savból diklór-metánban 0,5 mólos éteres diazometánoldattal 0 °C-on állítottunk elő) 17 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 3,8 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 16 órát keverjük jeges fürdőben és 48 órát szobahőmérsékleten. Utána 15 ml vízzel elegyítjük, szobahőmérsékleten 2,5 órát keverjük, elegyítjük 1 liter dietil-éterrel, egymás után vízzel, 5 %-os kénsavoldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 6,56 g 9-tozilátot kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2950, 2875, 1733, 1600, 1590, 1496, 1365, 1240, 974 cm’1. 3,6 g 9-tozilát 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4 órán át kevertetjük 2,1 g lítium-kloriddal 60 °C-on argongáz. alatt. Végül 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, háromszor extraháljuk dictil-éter: hexán (1:1) eleggyel, a szerves extrakíumot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 2,9 g 9/3-klór-vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955, 1734, 1603, 1591,978 cm*1. A tctrahidropiranil-éter lehasítás céljából 2,9 g előbb kapott nyersterméket 16 órát kevertetünk szobahőmérsékleten 80 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Dietil-éterrel eluálva 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (sáv), 2940, 1730, 1603, 1591, 975 cm’1. 2. példa (5Z. 13E)-(9R, 11 R, 15R)-9-Klór-11,15-dihidroxi-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav 450 mg 1. példa szerint előállított metil-észtert 5 órán át kevertetünk 15 ml etanollal és vízzel készített kálium-hidroxid-oldattai (készítés: 2 gkálium-hidroxidotoldunk 75 ml etanol és 25 ml víz elegyében). Utána 10 %-os citromsavval pH 4-re savanyítjuk, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, a szerves extráktumot egyszer mossuk nátrium-kloríd-oldaítal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen diklór-metán/metanol eluálószerrel végzett kromatografálása után 405 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (sáv), 2930, 2855, 1710, 1600, 1590, 971 cm’1. 3. példa ( !3E)-(9R, 11 R,15R)-9-K!ór-l l,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metil-észter 1,15 g (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-hidroxi-l l,15-bisz-(2-- teírahidropiraniloxi) - 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor- 13-proszténsav-metil-észter (amelyet a megfelelő savból diklór-metánban 0,5 mólos dietil-éteres diazometánoldattal 0 °C-on állítottunk elő) 3,5 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 720 mg p-toluol-szuifonil-kioridot. A reakcióelegyet 16 órát kevertetjük 0 °C-on és 48 órát 25 °C-on. Végül 0,3 ml vízzel elegyítjük, 2,5 órát kevertetjük 25 °C-on, dietil-éterrel elegyítjük, egymás után vízzel, 5 %-os kénsavoldattal, 5 %-os nátrium-hidrcgén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,4 g 9-toziIáíot kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2950, 2873, 1732, 1600, 1591, 1495, 1365, 1240, 975 cm’1. 0,92 g 9-tozilát 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4 órát keverjük 550 mg lítium-kloriddal 60 °C-on argongáz alatt. Végül 10 %-os nátrium-klorid-oldatra öntjük, háromszor extraháljuk dietil-éter és hexán (1:1) elegyével, a szerves extrakíumot háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,72 g 90-kIór-vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955, 1733, 1602, 1590, 978 cm’1. A tetrahidropiranil-éter hasítása céljából 0,72 g előbbiekben kapott nyersterméket 16 órán át 15 ml ecetsav: : víz : tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel kevertetünk 25 °C-on, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Dietii-éterrel eluálva 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (sáv), 2945, 1731, 1602, 1590, 976 cm’1. 4. példa ( 13E)-(9R, 11R. !5R)-9-Klór-l 1,15-dihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-íeí ranor-13-proszténsa v A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 0,25 g 3. példa szerint előállított metil-észterbői 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420 (sáv), 2935, 2857, 1710, 1600, 1592, 972 cm’1. 5 '0 5 20 25 30 35 40 45 50 55 80 05 4
