183244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett ergotalkaloidokat, sóikat esheparint illetve sóit tartalmazó stabil oldatok előállítására
! 183 244 2 meg) es 0,1 i4 kg cliiéndiamin-tetraecetsavkalciumsól (calciumtriplex) adunk hozzá és oldunk fel benne. c) Az a) és b) oldatok összekeverése A b) pontban leírt módon előállított oldatot C02-védőgáz alatt az a) pont szerint készült oldathoz öntjük, majd a b) oldat tartályát injekciós célra alkalmas 1 kg vízzel kiöblítjük, és ugyancsak az a) oldathoz öntjük. Az egyesített oldatokat 10 percig C02-védőgáz alatt keverjük (az oldat pH-ja körülbelül 5,7 legyen), majd injekciós célra alkalmas vízzel feltöltjük 42,810 kg-ra (40 liter folyadéknak felel meg.) d) Szűrés d,) előszűrés: membránszűrőn (0,2 pm Uliipor nm Pali) hajtjuk végre. d2) sterilszűrés: a c) pont szerint előállított és előszűrt oldatot közvetlenül a töltőgépen C02-dal sterilizált membránszürős (0,2 pm Ultipor nm Pali) nyomószürőn 1,7-10s Pa nyomáson szűrjük. A sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük (0,8 ml töltési térfogat). 2. példa 2500 IE Heparin és 0,5 mg dihidroergotamin-tartalmú injekciós oldat előállítása a) A dihidroergotamin- oldat előállítása Az oldatot az 1. példa a) pontjában leírt módon 15,3 kg propiléngükolból, 1,53 kg glicerinből, 0,03 kg dihidroergotamin-mezilátból és 0,32 kg lidokain-hidrokloridból állítjuk elő. b) A heparén-oldat előállítása Az oldatot az 1. példa b) pontjában leírt módon állítjuk elő 0,997 kg heparin-nátriumból (150 millió lE-nek felel meg) és 0,12 kg kalciumtriplex. 6 H20- ból. c) Az a) és b) pont szerint előállított oldatokat egyesítjük, az egyesített oldatot C02 védőgáz alatt 10 percig keverjük (pH-értéke körülbelül 5,7 legyen), majd injekciós célra alkalmas vízzel 32,04 kg végső értékre töltjük fel. d) Szűrés Előszűrés: 0,2 nm-es membránszürőn (Ultípor nm Pali). Sterilszűrés: az oldatot közvetlenül a töltőgépen C02-dal, 0,2 pm-es, sterilizált membránszűrős (Ultipor nm Pali) nyomószürőn át 1,7-105 Pa nyomással szűrjük. A sterilre szűrt oldatot aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük. 3. példa 5000 IE kaparint és 0,5 mg dihidroergotumint tartalmazó injekciós oldat Az !. példában leírt módon és az alábbi alkotórészekből közvetlen felhasználáshoz alkalmas 0,7 ml injekciós oldatot állítunk elő: 0,5 mg dihidroergotamin-metánszulfonát, 7,46 mg lidokain-hidroklorid-i mól kristályvíz ztl (7,00 mg íidokain-hidrokloridnar felel meg), 32,17* mg heparin-nátrium (— 5006 1E), 2.00 mg etiléndiamin-tetraecetsav-dinátrium« kalciumsó 6 mól kristályvízzel (kaicium-iitriplex), 10.00 mg etanol, 27,19 mg glicerin, 316,24 mg propiléngiikol, 0,7 ml-re injekciós vízzel* kiegészítve. * A heparin-nátrium tényleges mennyisége a felhasznált ha tó anyag hatékonyságától függ, a mennyiségi kiegyenlítés vízzel végezhető. A lidokain-hidroklorid helyett azonos részarányú hostakain-hidroklorid [2-(butil-amino)-6'klór-o-acetotoluidin-hidroklorid] vagy baykainhidroklorid [2-(2-dietil-amino-acetamido)- rate luilsav-metilészler-hidroklorid] is alkalmazható A dihidroergotamin-metánszulfonát helyett a dihidroergovalin vagy a 6-nor - 6 - izopropd-9,10- dihidro-2'ß-metil - 5’ot - benzil- ergopeptin metánszulfonátja is használható. 4. példa 2500 IE heparint és 0,5 mg dihidroergotaminí tartalmazó injekciós oldat A 2. példában leírt módon és az alábbi alkotórészekből közvetlen felhasználáshoz alkalmas 0,5 ml injekciós oldatot állítunk elő: 0,5 mg dihidroergptamin-metánszulfonát, 5,33 mg lidokain-hidroklorid 1 mól kristályvízzel (5,00 mg lidokain-hidrokloridnak felel meg), 15,29* mg heparin-nátrium (— 2500 IE), 2.00 mg etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumkalciumsó 6 mól kristályvízzel (kalcium-titriplex), 10.00 mg etanol, 20,50 mg glicerin, 250.00 mg propiléngiikol, 0. 5 ml-re injekciós vízzel* kiegészítve. * A heparin-nátrium tényleges mennyisége a felhasznált hatóanyag hatékonyságától függ, a mennyiségi kiegyenlítés vízzel végezhető. A lidokain-hidroklorid helyett azonos részarányú hostakain-hidroklorid [2-(butil-amino) - 6' - klór-o-acetotoluidin-hidroklorid] vagy baykainhidroklorid [2-(2-dietil-amino-acetamidoj-m-toluilsav-metilészter-hidroklorid] is alkalmazható. A dihidroergotamin-metánszulfonát helyett a dthidroergovalin vagy a 6-nor-6-izopropil-9,10- dihidro - 2'ß - inetil-5'a-benzil-ergopeptin metánszulfonátja is használható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 1 általános képletű ergotalkaioidot - ebben a képletben R metil- vagy izopropilcsoportot, 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
