183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 3. példa 6ß -/1-{ R/ -hidroxietil]-penicilhinsa v-S,S~dioxid a) lépés 0ß - Ivóin - 6a - [ 1 - (R) - hidroxietil] - penieiltánsav - bem il - észter . 50 ml, -78°C hőmérsékletre hűtött toluolhoz lassan hozzáadunk 70 ml, ugyancsak —78 °C hőmérsékletre hűtött dietil-cinkel. Ezután az elegyhez 45 perc alatt hozzáadjuk 45 g 6,6-dibróm-penicillánsav-benzJl-észter 250 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 17 ml acetaldehidet, és további egy órán át keverjük. A reakciót 11,5 ml ecelsav 100 ml dietil-éterrel készült oldatának hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután a hűlőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyhez vizet és ugyanannyi etilacetálot adunk, majd 5 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 75 ml vízzel, utána háromszor 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonál-oldatlal, és végül egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oidatlal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk. Az olajos maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetál 10:1 arányú elegyét használjuk. A 13-29. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 20 g nyers köztiterméket kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből át-1 kristályosítva 12,7 g termékhez jutunk, op.:; 109-110 "C. Az ily módon kapott anyag 6ß-brom- 6<x-[l-(S)-hidroxielil]-penicillánsav-benzil-észtert is tartalmaz. b) tépés- [ 1 - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter 1,0 g 6ß-br0m-6a-[l-(R)-hidroxietil]-penicillänsav-benzil-észter és 1,4 ml tri-(n-buti!)-ón-hidrid 35 ml benzollal készült oldatát 40 percig nitrogénatmoszférában forraljuk. Utána az elegyel szobahőmérsékletre hűljük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk. A maradékot hexánnal többször eldörzsöljük, majd 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és elilacetát 20 : 1 arányú elegyét használjuk. A 82- 109. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 750 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI,): 1,18 (d. 3H,J = 6Hz), 1,38 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,6 (m, 11-1). 3,45 (dd, 1H,J = 9, 4Hz), 4,2 (m, 1H), 4,43 (s, 111), 5,16 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, .1 = 4Hz) és 7,33 (s, 5H) ppm. c) lépés 6$ - [ I - ( R) - hidroxietil] - penicillánsav-benzilészter-S,S-d iox id 335 mg 6ß-[ 1 -(R)-hidroxíetílj-penicillánsavbenzil-észter, 507 mg m-klór-perbenzoesav és 50 ml díklór-metán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk, majd negatív jódkeményítő reakcióig nátriumhidrogén-szulfitot adagolunk az elegybe. Az etilacetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel. d) lépés 6ß - [I - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - S,S ~ dioxid 1,78 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 20 ml metanol és 20 ml víz elegyében 20 percig 3,510S Pa nyomás mellett elő-, hidrogénezünk. Utána hozzáadunk 1,67 g 6ß-[l-j (R)-hidroxietil]-penicillánsav-benzil-észter - S,S - dioxidot, és az elegyel 1 órán át 50 psi nyomás mellett hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletről a metanolt csökkentett nyomáson ledeszlilláljuk, és a maradék vizes oldatot etilaceláttal kirázzuk. Ezután a vizes részt pH = 2-re savanyítjuk és etil-acctáttal kirázzuk. Az etil-acetálos oldatot telített nálrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű anyag formájában 1,0 g terméket kapunk, op.: 182- 183 'C (bomlik). NMR-spektrum (DMSO-dö): 1,15 (d, 3H, J = 6Hz), 1,37 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H, .1 = 10, 5Hz), 4,28 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,11 (d, 1H, J= 5Hz) és 5,5 (m, 4H). 4. példa 6Q-] J-(S)-hidroxietilj-penicillúnsav-S,S-dioxid a) lépés <5ß - hróm - 6a - ] 1 - (S) - hidroxietil]-penicillánsav-henzil-ész ter-S,S-dioxid 500 ml diklór-melánhoz 5 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 14,7 g 6ß-brom-6u-[l-(S)-hidroxietil]-penici!lánsav-benzil-észtert (2. példa, a) lépés) és 17,8 g m-klór-perbenzoesavat, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Másnap az elegyhez hozzáadunk további 200 mg persavat, és további 2,5 órán át keverjük. Az oldatlan részeket kiszűrjük és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A fehér színű, szilárd maradékhoz vizet és ugyanannyi etil-acetátot adunk, az elegy pH-jál telített nálrium-hidrogén-karbonál-oldattal 7,4-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, tiszta vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8,2-re állítjuk. Az etil-acetátos részt háromszor 400 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattai, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 18,2 g olajos terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
