183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására

1 183 236 2 6 - [2 - karboxi - 2 - (3 - tïeniî) - acetamido] - penicillánsav, 6 - [D - 2 - (4-elilpiperaz.m-2,3-díon-l-karbox­­amido) - 2 - fenil - aeelamidoj-penicillánsav, 6 - [D - 2 - (4-hidroxi-I,5-nafliridin-3-karbox­­amido) - 2 - fenil-acetamido]-penicillánsav. 6 - (D - 2 - szulfo - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav, 6 - (D - 2 - szulfamino - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav, 6 - [D - 2 - (imidazolidin-2-on-l-karboxamido) - 2 - fenil-acetamidoj-penicillánsav, 6 - [D - 2 - (3-melil-szulfonil-imidazolidin - 2 - on - 1 - karboxamido) - 2 - fenil-acetamido] - penicil­lánsav, 6 - [hexahidro - IH-azepin-l-il) - metilén - ami­­no)-penicillánsav, 6 - (2 - fenil-acetamido)-penicillánsav - acetoxi­­metil-észter, 6 - (D - 2 - amino - 2 - fenil-acetamido) - penicil­lánsav - acetoximetilés/ter, 6 - (D - 2 - amino-2-[4-hidroxi-fenil] - acetamido) - penicillánsav - acetoximetil - észter, 6 - (2 - fenil-acetamido) - penicillánsav - pivaloil- oxi - metil - észter, 6 - (D - 2 - amino-2-fenil-acetamido) - penicillán­sav - pivaloiloxi- - metil - észter, 6 - [D - 2 - amino - 2 - (4-hidroxifeni!) - acet­amido] - penicillánsav - pivaloiloxi - metil - észter, 6 - (2 - fenil-acetamido) - penicillánsav - 1- (etoxi­­karboniloxi) - etil-észter, 6 - (D - 2 - amino - 2 - fenil-acetamido) - penicil­lánsav - 1 - (etoxi-karboniloxi) - etil - észter, 6 - (D - 2 - amino - 2 - [4 - hidroxi-fenil] - acet­amido) - penicillánsav - 1 - (etoxi - karboniloxi) - etil - észter, 6 - (2 - fenil - acetamido) - penicillánsav - 3 - ftalidil - észter, 6 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav - 3 - ftalidil - észter, 6 - (D - 2 - amino - [2 - 4 - hidroxi - fenil] - acet­amido) - penicillánsav - 3 - ftalidil - észter, 6 - (2 - fenoxi-karbonil - 2 - fenil - acetamido) - penicillánsav, 6 - (2 - toliloxi - karbonil - 2 - fenil - acetamido)- penicillánsav, 6 - [2 - (5 - indaniloxi - karbonil) - fenil - acet­amido] - penicillánsav, 6 - [2 - fenoxi - karbonil - 2 - (3 - tienil) - acet­amido] - penicillánsav, 6 - [2 - toliloxi - karbonil - 2 - (3 - tienil) - acet­amido] - penicillánsav, 6 - [2 - (5 - indaniloxi - karbonil) - 2 - (3 - tienil)- acetamido! - penicillánsav, 6 - (2,2 - dimetil - 5 - oxo - 4 - fenil - 1 - imidazoli­­dinil) - penicillánsav, 7 - [2 - (2 - tienil) - acetamido] - cefulosporánsav, 7 - [2 - (1 - telrazolil) - acetamido - 3 - [2 - (5 -metil - 1,3.4 - tiadiazolil) - merkaptometil] - 3 - dez­­acetoxi - metil - cefalosporánsav, 7 - (D - 2 - formiloxi - 2 - fenil - acetamido) - 3- [5 - (l - metil - telrazolil) - merkaptometil] - 3 - dez­­acetoxi - metil - cefalosporánsav, 7 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - dez­­aceloxi - cefalosporánsav. 7a - meloxi - 7 - [2 - (2 - tienil) - acetamido] - 3- karbamoiloxi - metil - 3 - dezacetoxi - metil - cefalosporánsav, 7 - (2 - cián - acetamido) - cefalosporánsav, 7 - (D - 2 - hidroxi - 2 - fenil - acetamido) - 3 - [5 - (1 - metil - telrazolil) - merkaptometil] - 3 - dezacetoxi - metil - cefalosporánsav, 7 - (D - 2 - amino - 2 - p - hidroxi - fenil - acet­amido) - dezacetoxi - cefalosporánsav, 7 - [2 - (4 - piridilmerkapto) - acetamido] - cefa­losporánsav, 7 - [D - 2 - amino - 2 - (1,4 - cikiohexadienil) - acetamido - cefalosporánsav, 7 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - cefalosporánsav, 7 - [D - (-) - a - /4 - etil - 2,3 - dioxo - 1 - piperazin - karboxamido/ - a - (4 - hidroxi - fenil)- acetamido] - 3 - [(1 - metil - 1,2,3,4 - tetrazol - 5 - il) - merkaptometil] - 3 - cefem - 4 - karbonsav, 7 - (D - 2 - amino - 2 - fenil - acetamido) - 3 - klór- 3 - cefem - 4 - karbonsav, 7 - [2 - (2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - (metox - imino) - acetamido] - cefalosporánsav, [6R,7R - 3 - karbamoiloxi - metil - 7(2Z) - 2 - metoxiimino - (2 - furil) - acetamido - 3 - cefem - 4 - karbonsav], 7 - [2 - (2 - aminotiazol - 4 - il) - acetamido] - 3 - [([1 - ß - dimelilamino - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - merkapte) - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsav, valamint mindezek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerinti |3-laktamáz-gátló vegyülete­­ket kényelmesen előállíthatjuk 6,6-dibróm-penicil­­lánsav-benzii-észterből kiindulva. A 6,6-dibróm­­penicillánsav-benzil-észtert Di Ninnoés munkatár­sai [J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)] módszere sze­rint valamely fémorganikus reagenssel reagáltat­­juk, majd a képződött enolátol a megfelelő aldehid­del kondenzáljuk. Ily módon a megfelelő 6-bróm-6- hidroxialkil - penicillánsav - benz.il - észterhez, a jelen találmány szerinti vegyületek kiindulási anya­gához, jutunk. E kondenzációban a Vili általános képlctű ve­gyületek diaszlereomerjeiek keverékét nyerjük, mi­vel e zegyületekben két aszimmetriás centrum van, mégpedig az. egyik a penámváz 6-os helyzetében, a másik pedig a 6-os helyzethez kapcsolódó oldal­láncban. Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, ha R4 jelentése hidrogénatom, akkor a Vili általános képle'.ü vegyületben csak egy aszimmetriás centrum van. A 6-os helyzetben lévő helyettesitők térhelyzetét u-val vagy ß-val jelöljük, és a szerkezeti képleten ezt szaggatott vagy folyamatos vegyértékvonallal je­lezzük. Az oldalláncban lévő helyettesítők konfigu­rációját az. R vagy S jelzéssel adjuk meg [Calm és munkatársai. Experienlia, 12, 81 (1956)]. A helyet­tesítők konfigurációját NMR-spektroszkópiai mé­résekkel határozzuk meg. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli változata szerint a 6,6-dibróm-penicillánsav-benzil­­észtert valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben, — 20 °C és -78°C közötti hőmérsékleten, körülbelül egy egyenértéknyi terci­­er-bu'il-lítiummal, vagy tercier-butil-magnézium-5 10 15 20 25 3G '35 40 45 50 55 60 65 3

Next

/
Thumbnails
Contents