183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 rázzuk, majd a vizes rész pH-ját 2,0-ra állítjuk. Ezután a savas-vizes részt ctil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon félszilárd anyag formájában 463 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3): 1,57 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,1 (m, 3H), 4,2 (s, 1H), 5,4 (d, 1H, J = 4Hz), és 7,6 (ABq, 4H,J = 10Hz) PPm. c) lépés 6ß - (4 - lolil - szulfoniloxi - me til ) - penicillánsav - S.S - dioxid 460 mg 6ß - (4 - told - szulfoniloxi - meti!) - penicillánsav 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 20 ml vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 6,9-re állítjuk. Ezután a vizes részt leválasztjuk, és a szerves részt további kétszer 20 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített, vizes részekhez hozzácsepegletjük 238 mg káliumpermanganát 5 ml vízzel készült oldatát, amely 0,16 ml foszforsavat is tartalmaz. Az elegyet 45 percen át keverjük, és eközben pH-ját vizes nátrium-hídroxid-oldat segítségével 6,0 — 6,4 közötti értéken tartjuk. Ezután az elegyet 6 n sósavval pH = 1,5-re savanyítjuk, és hozzáadunk 20 ml etil-acetátot. Ezt követően a 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyhez egyszerre hozzáadunk 460 mg nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az elegy pH-ját 6 n sósavval újra 1,5-re állítjuk, az etil-acetátos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszáríljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon, habos anyag formájában, 300 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCÍ3): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,4 (m, 3H), 4,42 (s, IH), 4,8 (d, 1H, J = 4Hz) és 7,6 (ABq, 4H, J = lOHzjppm. 15. példa 6ß - hidroxi - mail - penicillánsav - pivaluiloxi - metil - észter - S.S - dioxid 1,0 g 6ß-hidroxi-metil-penicillänsav-S,S-dioxid, nátriumsó 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 —5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,52 ml pivalinsav-klórmetil-észtert. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és etilacetát kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, háromszor 100 ml vízzel, majd háromszor 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 1,1 g olajos terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI,): 1,27 (s,9H). 1,42 (s.3H), 1,6 (s, 3H), 2,9 (széles, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,58 (s, 1H), 4,75 (m, IH) é's 5,82 (ABq, 2H, SA- 5„ = 160^) Ttrrpi. 16. példa <5ß - (4 - amino - benzoiloxi - metil) - penicillánsav - pivaloiloxi - metil - észter - S,S - dioxid a) lépés 6ß - (4 - nitro - benzoiloxi - metil) - penicillánsav - pivaloiloxi - metil - észter - S.S - dioxid 1,89 g 6ß - hidroxi - metil - penicillánsav - pivaoiloxi - metil - észter - S,S - dioxid, 0,695 ml trietil-amin és 10 mg 4-dimetilamino-piridin 60 ml diklór-metánnal készült oldatához argon-atmoszférában hozzáadunk 1,11 g nitro-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg vízzel kirázzuk. A szerves részt 1,0 pH-nál vízzel, utána telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt köztiterméket kapjuk. b) lépés 6ß - (4 ~ amino - benzoiloxi - metil) - penicillánsav - pivaloiloxi - metil - észter - S.S - dioxid 500 mg 6ß - (4 - nitro - benzoiloxi - metil) - penicillánsav - pivaloiloxi - metil - észter - S,S - dioxid 35 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 250 mg 5%-os, csontszenes palládiumkatalizátort, és az elegyet 2, l -105 Pa kezdeti nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. Utána az elhasznált katalizátort kiszűrjük és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt termékhez jutunk. 17. példa 6ß - metoxi - karboniloxi - metil - penicillánsav - S.S - dioxid a) lépés 6ß - metoxi - karboniloxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 500 mg 6ß - hidroxi - metil - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid és 0,196 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,1 ml klórhangyasav-metilésztert és 10 mg 4-dimetiI-amino-piridint. Az elegyet 20 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, az oldatlan, szilárd részeket kiszűrjük és a szűrletet vízzel, utána 1,0 pH-nál vízzel, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt köztitermékhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
