183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 len keverjük, majd hozzáadunk 2 ml benzaldehidet, és további 1 órán át keverjük. Ezután 10 perc alatt hozzáadagoljuk 1,2 ml ecetsav 50 ml dielil-éterrel készült oldatát, és az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml dietil-étert, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes részt leválasztjuk és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres oldatokat egyesítjük és 50 ml vízzel, utána kétszer 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A dietil-éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert 10,3 g súlyú olajos anyagot 450 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyét használjuk. A 71 - 101. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon félszilárd anyag formájában 1,97 g terméket kapunk. b) lépés 6ß - // - ( R) - hidroxibenzil] - penicillánsav - benzil - észter és 6ß - // - (S) - hidroxibenzil] - penicillánsav - hcnzil - észter 1,9 g 6a - bróm - 6ß - [1 - (R) - és -(S) - hidroxibenz.il] - penicillánsav - benzil - észter, 1,1 ml tri-(nbulii)-ón-hidrid és 30 ml vízmentes benzol elegyét nitrogén-atmoszférában 3 és fél órán át forraljuk. Utána hozzáadunk további 1,0 ml hidridet, és az elegyet éjszakán át forraljuk. Ezután a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A hexánt leöntjük, és a maradék olajat (súlya: 850 mg) 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etilacetát 20 : 3 arányú elegyét használjuk. A 20-34. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledcszlilláljuk. ily módon 495 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxibenzil]- penicillánsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (dd, 1H,J -4, 10Hz), 4.42 (s, IH), 5,2 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 5,4 (d, IH, J = 4Hz) és 7,35 (m, =0H) ppm. A 35- 58. frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 380 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxibenzil] - penicillánsav- benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,4 (m. IH), 3,85 (dd, !H,J = 4, 10Hz), 4.42 (s, IH), 5,10 (d, 1H,J = 4Hz), 5,10 (s, 2H), 5,10 (m, IH) és 7,35 (m, 10H) ppm. c) lépés 6ß - fi - (R) - hidroxibenzil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 490 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxibenzil] - penicillánsav - benzil - észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatához - 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,35 g m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyel éjszakán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet és ugyanannyi elil-acelátot adunk. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,2-re állítjuk, majd negatív jódkeményítő reakcióig nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk (pH = 8,2), utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal. Az etil-acetálos oldatot elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. À fehér színű, szilárd maradékot (súlya: 395 mg) 100 g szilikagé'en kromatografáljuk, eluensként toluol és etilacetát 10 : 12 arányú elegyét használjuk. A 18-27. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztiliáljuk. Ily módon olaj formájában 148 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,22 (s, 3H). 1,5 (s, 3H), 2,6 (m, IH), 4,07 (dd, 1H,J = 10,5Hz), 4,47 (s, IH), 4,67 (d, IH, J = 5Hz), 5,2 (ABq, 2H), 5,63 (d, IH, J = 10Hz) és 7,37 (m, = 10H) ppm. c) lépés 6ß - [1 - (S) - hidroxibenzil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid Mindenben a fenti c) lépésben leírt módon eljárva, és 6ß - [1 - (S) - hidroxibenzil] - penicillánsav - benzil - észterből kiindulva kapjuk a cím szerinti termeket NMR-spektrum (CDCI3): 1,19 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,8 (m, IH), 4,20 (dd, 1H,J = 10,5Hz), 4,38. (d, IH, J = 5Hz), 4,43 (s, IH), 5,20 (ABq, 2H), 5,77 (d, IH, J = 10Hz) és 7,37 (m, 10H) ppm. d) lépés 6$ - f 1 -- (R) - hidroxibenzil] - penicillánsav - S,S - dioxid 148 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml víz és 10 ml metanol elegyében 20 percen át 3,3-10S Pa nyomás mellett előhidrogénezünkrmajd a szuszpenzióhoz”hozzá-? adunk 140 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxibenzil] - penicil-i lánsav - benzil - észter - S,S - dioxidot, és az elegyet 3,3-105 Pa kezdeti nyomás mellett 40 percig hidrogénezzük. Utána hozzáadunk további 140 mg katalizátort, és a hidrogénezést további félórán át folytatjuk. Ezután mégegyszer hozzáadunk 140 mg katalizátort, és további félórán át hidrogénezzük az elegyet. Utána az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és a szürletet etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt leválasztjuk, pH-ját 1,5-re állítjuk és tiszta etilacetátol adunk hozzá. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában 90 mg terméket nyerünk. NMR-spektrum (CDCI,): 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,1 (dd, IH, J = 10, 5Hz), 4,45 (s, IH), 4,78 (d, 1H, J = 5Hz), 5,7 (d, 1H,J = 10Hz), és 7,4 (m, 5H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
