183234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív cisz-14-oxo-e-homo-eburnán enantioszelektív szintézisére
1 183 234 2 IR(KBr): 1700 cm1 (laktám). Az optikai tisztaság meghatározását a cím szerinti (+)-14-oxo-E-homo-ebumán (3a, 17a) laktám gyűrűjének felnyitásával kapott (-)-la-etil-l(3-metoxikarboniletil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinböl végezzük el az alábbi módon: 50 mg (+)-14-oxo-E-homo-eburnán(3a,17a)-t 25 mg kálium-tercier-butilát 1 ml metanollal készített oldatával szobahőmérsékleten 2—3 órán át állni hagyjuk. A reakció lezajlását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. (A kiindulási anyag Rf értéke nagyobb, mint a gyűrűfelnyitással kapott terméké, KG-G, benzol : metanol 14:3.) A reakcióelegyet jéghűtés közben 1—2 csepp ecetsavval megbontjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 1 ml 5 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 9-ig lúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és újabb 2 ml diklórmetánnal megismételjük az extrakciót. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletbó'l az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztílláció maradékaként 58 mg olajos állapotú (-)-la-etil-l(3- metoxikarboniletil - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, melynek forgatóképessége : [a]22= -116°; [a]JJ6 = -140° (c = 1,16, diklórmetánban). A kromatográfiás úton izolált nagyobb Rf értékű 41 mg (kitermelés: 14,1 %) anyag a (+)-l-14-oxo-3-epi- E-homo-eburnán. A nyers olaj forgatása: [a]22 = + 107°; [a]22g = = + 128° (c = 1,0, diklórmetán). A 41 mg olajat 0,3 ml metanollal kristályosítjuk, 31 mg kristályos (+)-14-oxo-3-epi-E4iomo-eburnánt izolálunk. Olvadáspont: 110-112 °C (etanol) [781/80 alapszámú szabadalmi bejelentésben az olvadáspont 121— 122 °C (i-propanol)]. A vegyület IR, MS és NMR adatai megegyeznek a megfelelő racém vegyület adataival (lásd RI-634 alapszámú szabadalmi bejelentés). 6 6. példa (+)-14-Oxo-E-homo-eburnán (3a, 17a) A 171 660 sz. magyar szabadalmi leírás szerint előállított (-)-la-etil-lj3-(lüdroxi-karbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolízin 100 mg (0,307 mmói)-ját 1 ml foszforoxikloridban 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez foszforoxikloridot a benzollal együtt vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz jéghűtés közben 1 ml vizet és annyi tömény vizes ammóniumhidroxidot adunk, hogy az elegy pH-ja 9 legyen. A kivált szerves anyagot háromszor- 2 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük majd a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradék 92 mg olajos állapotú anyag, melyet 1 ml éterből kristályosítunk. így 76 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 80,0 %. Olvadáspont: 154—155 °C (éter). IR(KBr): 1700 cm"1 (laktám). [a]23 = +19°; [a]23g = +22° (c = 1, diklórmetánban). Az optikai tisztaság meghatározását az 5. példához hasonlóan a (+)-14-oxo-E-homo-eburnán(3a, 17a)laktám gyűrűjének felnyitásával kapott (—)-la-etil-l/3- metoxil^arboniletil - 1,23,4,6,7,12,12ba - oktahidroindolo[2r3-a)kinolizinből végezzük el, melynek optikai forgatóképessége : [a]23 = -118°; [a]236 = -141° (c = 1,06, diklórmetánban). — 118° Az optikai tisztaság = —----- = 0,98 = 98%. Az anyag MS és NMR színképe továbbá minden fizikai és kémiai tulajdonsága megegyezik a 163 769 számú szabadalmi leírásban ismertetett anyagéval. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás la általános képletű optikailag aktív 14-oxo- E-homo-eburnán - mely képletben R1 jelentése etilcsoport - enantioszelektív szintézisére, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű optikailag aktív 6- alkoxikarbonü-hexahidro-indolokinolizíniumsót — mely képletben Rl jelentése az la általános képletnél megadottal egyező, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése savmaradék - valamely III általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal — mely képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, egy alkálifém-tercier-aikoholát jelenlétében reagáltatunk, a kapott új IV általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizínium-l-il-metil-malonátsót - mely képletben R1, R2 és X jelentése a II, és R3 jelentése a III általános képleteknél megadottakkal egyező - először savval, majd bázissal kezeljük, a kapott V általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-dikarbonsav származékot — mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező - termikus kezdésnek vetjük alá, a kapott új VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat- mely képletben R1 és X jelentése az V általános képletnél megadottakkal egyező - katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy kémiai redukálószerrel télítjük és a kapott VII általános képletű optikailag aktív oktahidroindolokinolizin-monokarbonsav származékot — mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező —, kívánt esetben elkülönítés nélkül, egy kénvagy foszforoxihalogeniddel, vagy egy foszforhalogeniddel kezeljük, vagy elkülönítés után ismert módon észterezzük, illetve a VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat — mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező — előbb észterezzük, aztán ismert módon telítjük és az így kapott VIII általános képletű optikailag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
