183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 ható a kereskedelemben egy mérsékelten reakcióképes lítium-alumínium-hidrid származék, melynek kereskedelmi neve „Red-al”. Ezbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70 %-os benzolos oldata. Beszerezhető az 50 %-os ásványolajos lítium-alumínium-hidrid szuszpenzió is, ez sokkal könnyebben kezelhető, mint a lítium-alumínium-hidrid egymagában. A karbonsavak és az észterek redukálására (2. és 5. eljárás) valamilyen erős, hidrid-típusú redukálószer szükséges, ilyen például a lítium-alumínium-hidrid önmagában, vagy a nátrium-bór-hidrid alumínium-kloriddal aktiválva. Lényeges, hogy az ilyen hidrides redukcióknál használt oldószer aprotikus legyen és hogy redukálható csoportok (pl. bármilyen típusú karbonil-funkció, nitrilcsoport, nitrocsoport, alifásán kötött halogénatom, szulfonátcsoport stb.) ne legyenek benne. Előnyös oldószerek az éterek, mint pl. a tetrahidrofurán, a dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán és a bisz-(2-metoxi-etil)-éter stb. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő nem kritikus. Ez a 0-100 °C közötti hőmérséklettartományban rendszerint 24 óráig terjed. Az észterek redukálására (2., 5. és 7. eljárást) ugyanolyan reagensek alkalmazhatók, mint a savak redukálásához. Használhatunk lítium-bór-hiridet egymagában, de ekkor erőteljesebb reakciókörülmények (pl. tetrahidrofuránban történő forralás, visszafolyatás közben) szükségesek. Az észterek redukálására még az előbbiekben ismertetett „Red-al” is jól használható. A „Red-al”-lal végzett reakcióhoz alkalmas oldószerek pl. a toluol, a benzol, a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dimetoxi-etán stb., a reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt pedig közvetlenül a fentiekben ismertettük. Aldehidek és ketonok — kivéve az aromásán kötött hidrocsoporttal helyettesített ketonokat - redukálásához (3., 6. és 7. eljárás) a savak és észterek redukálásánál alkalmazott reakciókörülményeket is használhatjuk. A lítium-bór-hidrid enyhe reakciókörülmények között (pl. 25 °C-on tetrahidrofuránban) alkalmazva ugyancsak használható a ketonok és az aldehidek redukciójára, mimellett az oldószer tekintetében ugyanolyan megfontolások érvényesek, mint amilyeneket az előbbiekben a lítium-alumínium-hidridre nézve leírtunk. Előnyösen azonban enyhébb reagenst, azaz nátrium-bór-hidridet használunk. Ez utóbbit általában valamilyen nem savas, protonos oldószerben (víz, 1-5 szénatomos alkoholok) 85 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten - rendszerint azonban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és vízben — alkalmazzuk. A reakcióidő sem kritikus és általában 1-24 óra között van. Nátrium-bór-hidridet ugyancsak használhatunk éter-jellegű oldószerekben, de valamilyen protonos oldószer jelenléte szükséges ahhoz, hogy a redukciónál gazdaságos reakciósebességet érhessünk el. Még enyhébb hidrid-típusú redukálószer a nátrium-ciano-bór-hidrid, ami olyan ketonok redukálására előnyös, amelyekben aromásán kötött nitrocsoport van jelen. Ehhez a reagenshez kevés savas víz vagy metanol használata előnyös, ámbár a pH-t 3 felett kell tartani annak érdekében, hogy a reagens nem kívánt bomlását elkerüljük. A reakcióhőmérséklet rendszerint a 0-40°C tartományban van, a reakcióidő 24 óráig terjed. A Grignard-reagens addíoióját (2., 3., 5., 6. és 7. eljárás) általában úgy valósítjuk meg, hogy az előre elkészített Grignard-reagens — mint pl. metil-magnézium-halogenid vagy fenil-magnézium-halogenid, ahol a halogén klór, bróm vagy jód — éteres oldatát hozzáadjuk a szabad bázis formájában levő piridin-észter vagy -keton valamilyen éterrel, mint pl. tetrahidrofuránnal, dioxánnal, 1,2-dimetoxi-etánnal, dietil-éterrel vagy diizopropil-éterrel készült oldatához, mimellett a hőmérséklet általában a 0-60 °C hőmérséklettartományban — alkalmasan 0—25 °C között — van és a reakcióidő 3 napig terjed. A metiléter-származékokat a 8. eljárás értelmében az 1—7. eljárás bármelyikével kapott alkoholból kiindulva állíthatjuk elő, egy metil-halogeniddel (kiváló reakcióképessége miatt a metil-jodid használata előnyös) vagy dimetilszulfáttal történő reagáltatás útján. A prekurzor alkohol előre elkészített alkáliföldfém sóját reagáltatjuk valamilyen inert aprotikus oldószerben, így egy szénhidrogénben (mint pl. toluol, metil-ciklohexán) vagy egy éterben (pl. tetrahidrofurán, dimetoxi-etán), vagy egyéb intert oldószerben (pl. dimetil-formamid), az említett alkilezőszerrel. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és általában a 0—100 °C hőmérséklettartományba esik, előnyös a szobahőmérséklet. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel és a pH-érték mérésével ellenőrizhetjük, miként azt a fentiekben szerves halogenideknek merkaptánokkal való reakciójával kapcsolatban már leírtuk. A 8. eljárás szerinti acilezéshez többféle módszer áll rendelkezésre. A legközvetlenebb módszer a szabad bázis formájában levő piridin-alkohol (1—7. módszerek bármelyikével előállítva) reakciója egy savkloriddal vagy egy savanhidriddel, ehhez még járulékosan valamilyen bázist (szervetlen.bázist vagy tercier amint) kívánt esetben hozzáadhatunk. Egy másik módszer szerint a piridin-alkohol valamilyen savval képezett sóját ugyanezekkel a reagensekkel acilezhetjük, ekvivalens mennyiségű, vagy ennél több bázis jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy a savat reagáltatjuk egy klórhangyasav-észterrel, ekvivalens mennyiségű tercier amin, mint pl. trietil-amin, N-metil-morfolin, dimetil-anilin, N-metil-piperidin stb. jelenlétében, amikoris vagyes anhidrid képződik és ezt reagáltatjuk azután a piridin-alkohollal. Az ilyen acilezési reakciókhoz oldószerként szolgálhat maga az anhidrid, vagy bármilyen más aprotikus oldószer, amely inert a reaktánsokkal és a termékkel szemben. Ilyenek pl. a halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid), a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid és az éterek (pl. tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán) stb. Az 1—7. eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok általában az irodalomból ismertek vagy a kereskedelemben kaphatók. Az alifás merkaptánokat a megfelelő halogenidekből állíthatjuk elő oly módon, hogy ezeket karbamiddal reagáltatva izotiourónium-sókat képezünk, majd ezeket bázikusan hidrolizáljuk (lásd a későbbiekben szereplő 1. és 2. Előkészítő reakciót), vagy a szóban forgó szerves halogenideket hidrogén-szulfiddal vagy valamely alkálifém-hidroszulfiddal [pl. merkapto-aceton, Hromatka et ah, Monatsh. 78, 32 (1948)] reagáltatjuk, vagy bizonyos tiol-észtereket [pl. 2-metoxi-etilmerkaptán, 2-merkapto-l-propanol, a-merkapto-a-fenil-aceton, [Chapman et al, J. Chem. Soc., 579 (1950; Sjoberg, Ber. 75, 13 (1942); von Wacek et al., Ber. 75, 1353 (1942)] hidrolizálunk, míg a jelen találmányhoz kiindulási anyagként szükséges egyetlen aromás merkaptán, a 2-merkapto-fenol, a kereskedelemben beszerezhető. A kiindulási anyagként szükséges szerves halogenidek általában véve ugyancsak beszerezhetők a kereskedelemben, illetve az irodalomból ismertek. A szükséges halogenidek előállítására szolgáló jellegzetes módszer a közvetlen halogénezés, vagy valamely alkoholnak hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
