183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 A jelen találmány olyan piridin- és pirimidin-származékok előállítására vonatkozik, melyek a 4-helyzetben egy tioéter- és egy hidroxil-csoportot tartalmazó oldallánccal rendelkeznek. A találmány továbbá ezen vegyületek megfelelő metiléter- és karbonsavészter-származékai, valamint az említett alkoholok, metiléterek és észterek savaddíciós sói előállítására is vonatkozik. Számos vegyület ismert, amelyek gyulladásgátló szerként használatosak, így pl. a kortikoszteroidok, a fenilbutazon, az indometacin, a piroxikam és egyéb benzotiazin-dioxidok (Lombardino, U. S. P. 3,591.584), 2-oxo-2,3-dihidrobenzofurán-3-karboxamidok (Kadin U. S. P. 3,676.463) és helyettesített diaril-imidazolok (Lombardino, U. S. P. 3,707.475). Ezek szerint az említett vegyületek az ízületi gyulladásos és egyéb gyulladásos állapotok kezelésében gyógyászatilag hasznosak. Az említett állapotokat immun-regulátorokkal, mint pl. levamizollal is kezelik, miként azt pl. az Arthritis and Rheumatism, 20, 1445 (1977) és Lancet, 1, 393 (1976) irodalmi helyeken leírták. Arra törekedtünk, hogy új és jobb tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati hatóanyagokat találjunk a fent említett állapotok kezelésére és azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti új piridin- és pirímidin-származékok emlősökön akár mint gyulladásellenes szerek, akár mint immunválasz-szabályozók hatásosak és sok esetben mind a két típusú aktivitással rendelkeznek. Minthogy ezek a hatások egymást kiegészítik, ez utóbbiak különösen értékesek a rheumatoid arthritis és egyéb olyan kóros állapotok kezelésében, ahol a gyulladás csökkentése és az immunválasz szabályozása kívánatosak. A találmány szerinti vegyületek újak. Egy 3-(2- -hidroxi-etil-tiometil)-piridin .izomert a szakirodalomban már leírtak [Vejdelek et al, Chem. Listy, 47, 49 (1953); lásd: Chem. Abstr. 49, 336 f (1955)], de ezen vegyület farmakológiai hatékonysága nincs ismertetve. A jelen találmány értelmében váratlan módon azt találtuk, hogy bizonyos új piridin- és pirimidin-származékok, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói akár gyulladáscsökkentő szerként, akár immunválasz-szabályozóként használhatók gyógyászati alkalmazás esetén. Ezek a vegyületek különösen hasznosak olyan állapotokban, mint amilyen pl. a rheumatoid arthritis, ahol mind a gyulladásgátló, mind az immunszabályozó szereket külön-külön is használják gyógyászati célokra. A jelen találmány szerinti új gyógyászati hatóanyagok, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik szerkezetét az (1A) és az (IB) általános képletek szemléltetik, ahol n 1 vagy 2 egész szám; Y jelentése az alábbiakban felsorolt valamilyen széntartalmú csoport: etilén-(-CH2—CH2—), propilén-(-CH2 —CH2 -CH2 —), egy vagy két metilcsoporttal és/vagy egy fenilcsoporttal helyettesített etiléncsoport (pl.: CH3 CH,-CH-CH-, —CH—CH—, -CH2-CII II I 5 CH3C6H5 C6HsCH3 C6Hs-CH-C- 1 -CH2-CHII ' ’ QHs CHj 15 (melyben X nitro- vagy metoxicsoportot jelent),-ch2-ch-, ! ch2-oh 20 25 30 35 40 vagy o-feniléncsoport Rj hidrogénatom, metil- vagy 2-5 szénatomos alka-noilcsoport (pl. O 0 ch3 o-II II 1 II ch3-c-CH3-CH2-C-0 II CH3-CH-CCH3-CH2-CH2-CH2-C- stb.) azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése —CH2 —CH— képletű csoport, I ch2-oh akkor R! hidrogénatomot képvisel, valamint ha Rj jelentése metilcsoport, Y jelentése propiléncsoporttól eltérő. A fenti vegyületek közül előnyösek azok a piridin- 45 származékok, melyekben Y jelentése o-fenilén- vagy etiléncsoport, illetőleg-CH2-CH-, -CH-CH-, vagy -CH2-CH-50 CH, CH, CH3 ch2-oh képletű csoport, különösen alkohol vagy acetátészter formájában (vagyis ha Rt hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent). Valamennyi vegyület közül legelőnyö- 55 sebb a 4-(2-hidroxi-etiI-tiometil)-piridin, amely kiváló orális aktivitással rendlkezik úgy is mint gyulladáscsökkentő szer, úgy is mint immunszabályozó szer és-C-CHj-,-ch2-ch-CH--CH-, in vivo is képződhet, mint az említett vegyület acetát-1 1 1 1 észterének metabolitja. ch3 ch3 1 ch3 CH3 ch3 . 50 A gyulladásgátló hatásosságra az úgynevezett patkánylábödéma teszt eredményeiből következtetünk, ennek során a kísérleti vegyület orálisan beadott adagjá-CH2-C-,-ch-ch2-,-CH2-CH-, nak azon képességét mérjük, hogy a gyulladásos reak1 1 1 ciót megakadályozza, míg az immunszabályozó aktivich3 C6Hs C6H5 55 tást az úgynevezett E-rozetta eljárás segítségével becsül-2
